Une « tempête parfaite » de mutations génétiques sous-tend des malformations cérébrales rares :

Un type rare de malformation des vaisseaux sanguins cérébraux connu sous le nom d’angiome caverneux affecte plus d’un million d’Américains et comporte un risque à vie d’accident vasculaire cérébral et de convulsions. Seulement environ un tiers des cas peuvent être liés à des mutations génétiques familiales héréditaires. La majorité des angiomes caverneux sont sporadiques et – jusqu’à présent – leur cause était inconnue.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de médecine de Chicago, de l’Université Duke et de l’Université de Pennsylvanie a identifié un ensemble de mutations génétiques sporadiques qui rendent plus probable qu’une personne développe ces lésions, ainsi que des mutations supplémentaires dans la même zone qui alimentent le croissance de la lésion. Comprendre les causes sous-jacentes de ces malformations cérébrales sera la clé pour identifier les patients à risque pour leur développement et trouver des traitements efficaces contre la maladie. La recherche a été publiée le 14 mars dans : Recherche Nature Cardiovasculaire :.

“Nous savons depuis plus de deux décennies qu’il existe une forme familiale d’angiomes caverneux héritée de gènes transmis de génération en génération”, a déclaré Issam Awad, MD, professeur John Harper Seeley de chirurgie neurologique et directeur de Neurovascular Chirurgie à UChicago Medicine. “Mais chez la majorité des personnes atteintes de ce type d’hémorragie cérébrale, la lésion n’est pas héréditaire. Et jusqu’à présent, nous n’avons jamais su pourquoi certaines personnes se retrouvent au hasard avec cette lésion.”

La nouvelle recherche a identifié une combinaison unique de mutations qui se produit au cours du développement du cerveau et qui se traduit par un angiome caverneux. Tout d’abord, une mutation dans le gène : PIK3CA : conduit à un schéma anormal de vaisseaux dans le cerveau, connu sous le nom d’anomalie veineuse du développement, ou DVA. Le DVA seul est généralement inoffensif. Mais lorsqu’une deuxième mutation dans l’un de plusieurs gènes, tels que : MAP3K3, KRIT1, CCM2, ou: PDCD10 :se produit dans la zone de la veine anormale, un angiome caverneux se développe.

“Nous avions précédemment observé que souvent ces lésions se développent à proximité d’une veine anormale préexistante”, a déclaré Awad. “Mais ces DVA sont en fait très courants – environ 6 % à 10 % des gens en ont un, et la grande majorité d’entre eux n’ont jamais de problèmes. Rarement, ces veines développent un angiome caverneux et nous n’avons jamais su pourquoi. Dans cette étude, nous avons enfin pu utiliser l’analyse des mutations sur la veine elle-même, pour voir pourquoi la veine semble prédisposée à ces angiomes. »

Les chercheurs ont pu examiner la génétique de l’angiome : et: son DVA connecté, grâce à la méthode chirurgicale délicate utilisée pour réparer les lésions hémorragiques. Cela nécessite de retirer de petites parties des veines pour les démêler de la lésion d’angiome caverneux. Cela a conduit à la découverte de la mutation dans: PIK3CA : dans la veine, et la prise de conscience que la même mutation coexiste avec une seconde mutation dans l’angiome.

“C’est très nouveau, car nous pouvons maintenant expliquer pourquoi le DVA se forme en premier lieu”, a déclaré Awad. “Avec une deuxième mutation, c’est la graine génétique de la formation et de la croissance de l’angiome caverneux.”

Non seulement cela fournit un mécanisme génétique pour la formation du DVA, mais l’équipe de Chicago a également découvert des molécules circulant dans le sang qui sont associées à la mutation cérébrale clé. C’est la première fois qu’un test sanguin pour une mutation somatique focale dans le cerveau est décrit.

“Maintenant, nous pouvons développer des tests sanguins qui peuvent identifier ces mutations dans le cerveau, et à l’avenir, nous pouvons développer des thérapies qui peuvent inhiber les mécanismes qui provoquent la formation de ces lésions”, a déclaré Awad. “Certains des gènes que nous avons identifiés peuvent être inhibés par des médicaments qui sont déjà sur le marché.”

Les chercheurs espèrent traduire ces découvertes en recherches supplémentaires et, finalement, en davantage de traitements pour prévenir et guérir les angiomes caverneux. Les prochaines étapes comprennent la recherche de biomarqueurs qui pourraient aider à distinguer les DVA bénins de ceux qui sont destinés à développer un angiome caverneux.

“Idéalement, nous pourrons dire avec un simple test sanguin si vous avez une anomalie veineuse bénigne, ou si elle a la graine qui la conduira à développer un angiome”, a déclaré Awad. De plus, nous testerons certains de ces inhibiteurs pharmacologiques des mutations que nous avons identifiées pour voir s’ils stabiliseront ou même réduiront les lésions cérébrales.

“Un mécanisme n’est pas seulement une question de curiosité scientifique”, a-t-il poursuivi. « Cela devrait nous motiver à changer les soins aux patients. Si on ne connaît pas le mécanisme, on ne peut pas avoir une thérapie vraiment rationnelle. »

Référence: Snellings DA, Girard R, Lightle R, et al. Les anomalies veineuses développementales sont une amorce génétique des malformations caverneuses cérébrales. Nat. Cardiovasculaire. Rés :. 2022 ; 1 : 246-252. est ce que je: 10.1038 / s44161-022-00035-7 :

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