Une nouvelle méthode de biopsie liquide déduit l’expression de l’ARN à partir de l’analyse de la fragmentation de l’ADN :

NEW YORK – Des chercheurs de l’Université de Stanford ont développé une nouvelle méthode pour : détecter le cancer à partir de l’ADN tumoral circulant : (ctDNA) qui combine l’analyse de la fragmentation de l’ADN avec le séquençage en profondeur pour déduire les profils d’expression de l’ARN des cellules tumorales.

La capacité de prédire l’expression de l’ARN à partir de l’ADNct est une première pour la détection du cancer à base de sang et a un potentiel pour le diagnostic, le pronostic et l’orientation thérapeutique, ont déclaré les chercheurs.

Les tests sanguins capables de détecter les tumeurs promettent d’inaugurer une toute nouvelle ère de dépistage du cancer rapide, bon marché et non invasif. De nombreux tests disponibles aujourd’hui sont conçus pour identifier des fragments d’ADN qui contiennent des mutations caractéristiques de types de cancer spécifiques, comme les gènes BRCA1 / 2 chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, par exemple. Bien que les tests soient très prometteurs en matière de détection précoce, des limites de sensibilité demeurent.

Les critiques s’empressent de souligner que les tests peuvent ne pas détecter l’ADN circulant en petites quantités, ce qui est souvent le cas dans les cancers à un stade précoce. De plus, la détection des mutations peut être aléatoire puisque tous les patients ne possèdent pas les signatures génétiques classiques caractéristiques de certains cancers. De plus, les mutations peuvent être partagées entre divers cancers, ce qui rend difficile la détermination de l’origine tissulaire exacte de la tumeur.

Mais maintenant, une approche alternative prend de l’ampleur. De nombreux chercheurs ont découvert que l’analyse de la taille des fragments d’ADN dans le sang leur permet de détecter les cancers et leur localisation. Plus récemment, dans une étude : publié la semaine dernière : dans: Biotechnologie naturelle :les chercheurs de Stanford ont montré que la taille des fragments d’ADN acellulaire (cfDNA) était suffisante pour prédire l’expression de l’ARN indiquant le cancer.

La nouvelle méthode de biopsie liquide fragmentomique, appelée EPIC-seq (inférence d’expression épigénétique à partir du séquençage de l’ADN sans cellule), repose sur l’entropie de fragmentation du promoteur pour prédire l’expression de l’ARN tissulaire à partir de l’ADNc, et a pu détecter des sous-types de cancers du poumon et du sang avec une sensibilité élevée .

“La plupart des méthodes de biopsie liquide se sont concentrées sur la détection de mutations génétiques ou d’anomalies chromosomiques dans la circulation sanguine”, a déclaré Ash Alizadeh, auteur principal et professeur de médecine à l’Université de Stanford. Mais selon lui, “ceux-ci ne peuvent vous mener que jusqu’ici”.

Recherche précédente: a montré que la taille des fragments d’ADN flottant librement dans le sang contient des informations sur leur tissu d’origine. Chaque tissu a un modèle de signature de positionnement du nucléosome sur la longueur du chromosome qui est directement corrélé à la taille du fragment d’ADN qui est éliminé de la cellule lors de la mort cellulaire. Selon Alizadeh, des études antérieures ont montré que les longueurs de ces fragments d’ADN peuvent être utilisées pour déduire le tissu d’où proviennent les fragments.

Dans leur étude, Alizadeh et son équipe ont voulu voir si les fragments pouvaient leur dire quelque chose sur l’expression des gènes. Ces informations pourraient être utilisées pour identifier le cancer ou d’autres anomalies de l’activité des gènes dans les cellules malades. La détermination de la transcription de l’ARN dans la tumeur est quelque chose qui a jusqu’à présent été impossible sans prélèvement direct.

Les chercheurs ont décrit EPIC-seq pour la première fois lors de la réunion annuelle de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer en 2020, notant comment il peut être utilisé pour analyser les modèles de fragments d’ADN afin de déterminer quels gènes sont exprimés. Ceux qui sont activement transcrits ont tendance à avoir un éventail de fragments de longueurs diverses.

Dans la nouvelle étude, l’équipe a conçu un panel EPIC-seq pour permettre la détection et le sous-typage de deux cancers courants, le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et le lymphome diffus à grandes cellules B. Ils ont dressé le profil de plus de 300 échantillons de patients et de témoins. À l’aide de techniques d’apprentissage automatique, ils ont pu obtenir une aire sous la courbe caractéristique de l’opérateur du récepteur (AUC) d’environ 0,9 pour chaque type de cancer. “Nous avons été frappés par la remarquable corrélation de cette corrélation”, a déclaré Alizadeh.

Les chercheurs ont appelé cette approche “entropie de fragmentation du promoteur (PFE)” et l’ont annoncée comme une nouvelle métrique pour déduire les niveaux d’expression d’ARN dans la cellule via l’ADN circulant.

“Obtenir des niveaux d’expression d’ARN sans regarder l’ARN est impressionnant” et une étape importante, a déclaré Ryan Morin, un scientifique en génomique du cancer à l’Université Simon Fraser en Colombie-Britannique qui n’a pas participé à l’étude. “Il est difficile d’obtenir la qualité de l’ARN de la tumeur, mais le PFE signifie que ce n’est plus un problème.”

Dans un : commentaire d’accompagnement : dans: Biotechnologie naturelle :Peiyong Jiang et Dennis Lo, chercheurs sur le cancer à l’Université chinoise de Hong Kong, ont déclaré que cela “ajoute à notre arsenal” et que cela “renforcerait les efforts actuels de développement de biomarqueurs non invasifs pour la détection et la surveillance du cancer”.

Morin est enthousiasmé par la perspective de l’utiliser pour le suivi du cancer chez les patients qui reçoivent un traitement. Il a déclaré que la détection de nouvelles mutations émergentes dans les gènes du cancer pourrait permettre aux oncologues d’ajuster les traitements de médecine de précision pour s’adapter à l’évolution de la progression tumorale sans avoir à re-biopsier les tissus, ce qui peut être une procédure potentiellement dangereuse. “Je vois cela comme une technologie qui peut être utilisée pour combler les lacunes des soins contre le cancer où nous ne pouvons pas obtenir un bon échantillon de tumeur, quand il n’est pas sûr de faire une biopsie, ou nous devons re-biopsier”, a-t-il déclaré.

En plus de détecter la présence d’un cancer, les chercheurs ont également montré qu’il peut faire la distinction entre les sous-types de cancer. Ils se sont concentrés sur 69 gènes exprimés de manière différentielle entre le NSCLC et le carcinome épidermoïde.

Certaines mises en garde de l’approche sont que la sensibilité diminue avec les cancers à un stade précoce. De plus, sa capacité à déduire les schémas de transcription de l’ARN est encore inconnue et, par conséquent, sa capacité à déduire le type de cancer chez les patients dont le diagnostic est inconnu n’est actuellement pas claire. Néanmoins, l’approche suscite l’espoir chez de nombreux chercheurs, et pas seulement dans le domaine du cancer.

Golnaz Vahedi, professeur de génétique à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie, est enthousiaste à l’idée d’utiliser cette approche dans d’autres domaines pathologiques, tels que les maladies auto-immunes. “Cette étude montre que l’épigénétique et la chromatine sont le reflet d’événements spécifiques à la maladie dans les cellules”, a-t-elle déclaré, ajoutant qu’elle pense que la technique pourrait avoir des applications de grande envergure et “capture très élégamment les signatures de la maladie à partir de l’ADN en circulation”.

Les auteurs de l’étude souhaitent également explorer d’autres applications. Alizadeh pense que l’approche pourrait être utilisée pour surveiller les effets secondaires toxiques du traitement du cancer, comme les toxicités dans le cœur et d’autres organes. Il espère que l’approche pourra voir les dommages aux organes avant que les symptômes n’apparaissent. Les chercheurs espèrent également étendre la méthode à d’autres cancers comme le sein et le côlon et tester si elle peut détecter l’évolution du cancer au fil du temps, comme le développement de nouvelles mutations et la résistance aux médicaments.

“L’idée clé est que nous avons montré que nous pouvons prédire l’ARN à partir de l’ADN. Et c’est une sorte de magie que cela puisse fonctionner. Nous sommes ravis de l’utiliser, non seulement dans le cancer mais aussi dans d’autres domaines”, a-t-il dit Alizadeh.

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