Un médicament de première classe contrecarre l’anémie hémolytique chez les adultes présentant un déficit en PK :

Le traitement par mitapivat (Pyrukynd) a augmenté les taux d’hémoglobine et diminué l’hémolyse chez les patients présentant un déficit en pyruvate kinase (PK) qui n’avaient pas besoin de transfusions sanguines régulières, a montré l’essai randomisé ACTIVATE.

Pour le critère d’évaluation principal de l’étude de phase III, 40 % des patients randomisés pour le mitapivat oral – un activateur PK érythrocytaire de première classe – ont présenté une réponse en hémoglobine à 24 semaines contre aucun de ceux assignés au placebo (P :<0,001), ont rapporté Hanny Al-Samkari, MD, du Massachusetts General Hospital de Boston, et ses collègues.

Les patients du groupe mitapivat ont présenté une variation significativement plus importante du taux d’hémoglobine entre le départ et les semaines 16, 20 et 24 – un critère d’évaluation secondaire clé – par rapport à ceux du groupe placebo (moyenne des moindres carrés [LSM] changement de 1,7 g/dL vs -0,1 g/dL, respectivement ; P :<0,001), selon les résultats publiés dans : Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre :.

Tous les autres critères d’évaluation secondaires ont également favorisé le groupe mitapivat, y compris la variation moyenne par rapport au départ des niveaux de bilirubine indirecte, de lactate déshydrogénase (LDH) et d’haptoglobine, ainsi que la variation moyenne du pourcentage de réticulocytes.

“Mitapivat a considérablement augmenté les taux d’hémoglobine et amélioré l’hémolyse, l’hématopoïèse et les mesures de la qualité de vie liée à la santé chez une minorité substantielle de cette population de patients en ciblant spécifiquement le défaut enzymatique sous-jacent”, a écrit le groupe.

Caractérisé par des mutations dans : PKL : le déficit en PK est une maladie héréditaire rare qui provoque la destruction prématurée des globules rouges, entraînant une anémie, et dont on estime qu’elle affecte entre trois et neuf personnes sur un million.

Les symptômes de la maladie peuvent inclure une peau ou une jaunisse inhabituellement pâle, un essoufflement et une accélération du rythme cardiaque, “ainsi que des complications graves telles que des calculs biliaires, une hypertension pulmonaire, des complications thrombotiques, une ostéoporose et une surcharge en fer”, ont expliqué Al-Samkari et co. -auteurs.

“Ces complications peuvent survenir quel que soit le degré d’anémie ou si un patient reçoit des transfusions de globules rouges”, ont-ils ajouté. “Indépendamment des complications, l’anémie chronique elle-même chez les patients présentant un déficit en pyruvate kinase est souvent grave, entraînant des symptômes constitutionnels très limitants et de la fatigue.”

La prise en charge du déficit en PK peut consister en une splénectomie ou des transfusions répétées de globules rouges, mais les deux sont considérées comme des thérapies de soutien et peuvent comporter des risques à court et à long terme.

Les résultats d’ACTIVATE et ACTIVATE-T – un essai de phase III à un seul bras impliquant des patients atteints d’un déficit en PK qui nécessitaient des transfusions sanguines régulières – ont soutenu la récente approbation par la FDA du mitapivat comme traitement de l’anémie hémolytique chez les adultes atteints d’un déficit en PK.

Dans ACTIVATE, il n’y a eu aucun arrêt, interruption ou réduction de dose chez les patients randomisés pour le mitapivat. Les événements indésirables (EI) courants de tout grade entre les groupes mitapivat et placebo, respectivement, comprenaient des nausées (18 % contre 23 %), des maux de tête (15 % contre 33 %), une rhinopharyngite (12 % contre 15 %), de la fatigue (12 % contre 10 %), des maux de dos (12 % contre 8 %), des diarrhées (10 % contre 18 %), des étourdissements (10 % contre 8 %) et des douleurs abdominales (10 % contre 5 %).

Des EI de grade ≥3 sont survenus chez 25 % des patients du groupe mitapivat contre 13 % des patients sous placebo, et des EI graves sont survenus chez 10 % et 5 %, respectivement.

L’essai international de phase III a randomisé 80 adultes présentant un déficit en PK qui ne recevaient pas de transfusions sanguines régulières 1 : 1 soit 24 semaines de mitapivat (5 mg deux fois par jour, pouvant être augmenté à 20-50 mg deux fois par jour) soit un placebo. Le critère d’évaluation principal de la réponse de l’hémoglobine a été défini comme une augmentation minimale de 1,5 g/dL par rapport au niveau de référence du taux d’hémoglobine qui a été maintenu lors de deux évaluations ultérieures ou plus (aux semaines 16, 20 ou 24).

Les patients étaient éligibles s’ils avaient une fonction organique adéquate, un taux d’hémoglobine ≤ 10,0 g / dL et deux allèles mutants dans PKL :l’une étant une mutation faux-sens, pour confirmer le déficit en PK.

Sur la base des résultats de l’étude de phase II DRIVE-PK montrant une absence de réponse chez les patients qui n’avaient que des mutations non faux-sens ou qui étaient homozygotes pour un PKL : Mutation R479H, ces personnes ont été exclues d’ACTIVATE. D’autres critères d’exclusion comprenaient une splénectomie planifiée ou une splénectomie au cours de l’année précédente et une greffe antérieure de moelle osseuse ou de cellules souches.

Les patients avaient un âge médian de 36 à 37 ans, 60 % étaient des femmes et 73 % avaient subi une splénectomie et une cholécystectomie antérieures. Leur taux d’hémoglobine de base était de 8,5 à 8,6 g / dL, le taux de ferritine était de 688 à 748 μg / L, le taux de bilirubine indirecte était de 82 à 89 μmol / litre, le taux de LDH était de 260 à 348 U / L, le taux d’haptoglobine était de 0,08 g / L , et le pourcentage de réticulocytes était de 37,1 à 40,1 %.

De la ligne de base aux semaines 16, 20 et 24, mitapivat a entraîné des changements significatifs de LSM par rapport au placebo pour :

• Bilirubine indirecte : -26,3 μmol/L (IC à 95 % -37,8 à -14,7)
• LDH : -70,8 U/L (IC à 95 % -115,9 à -25,7)
• Haptoglobine : 0,16 g/L (IC à 95 % 0,04-0,27)
• Réticulocytes : -10,1 % (IC à 95 % -13,9 à -6,3)

Les scores rapportés par les patients dans le journal des carences en PK et l’évaluation de l’impact des carences en PK favorisaient également de manière significative le groupe mitapivat.