Le syndrome de Marfan est un trouble du tissu conjonctif de présentation clinique variable. L’ectopie du cristallin et la dilatation aortique sont des caractéristiques essentielles reflétées dans les critères de Gand révisés pour le diagnostic de cette affection [1]. La dissection aortique chez ces patients peut être assez étendue et le dépistage précoce de la dilatation aortique peut aider à réduire la morbidité et la mortalité associées [2]. Le dépistage génétique offre la possibilité d’identifier les individus et les familles à risque, mais les résultats exploitables sont limités par les données actuelles disponibles sur les associations génotype-phénotype. La présence de nouvelles mutations, en particulier les variantes marquées de signification inconnue (VUS), chez les patients diagnostiqués avec le syndrome de Marfan permettent l’attribution d’une signification clinique.
Un homme de 48 ans s’est présenté aux urgences avec un état mental altéré et des douleurs dorsales progressives. Sa femme a rapporté que ses symptômes avaient commencé deux heures avant sa présentation et qu’avant cela, il avait été dans son état de santé normal. Les signes vitaux ont révélé une tension artérielle de 84/44 mmHg et une fréquence cardiaque de 56 battements par minute. L’examen physique a montré un homme désorienté avec des stries notables sur le dos et la poitrine.
Le patient était un non-fumeur à vie qui avait des antécédents d’hyperlipidémie et d’obésité. Il ne prenait aucun médicament. Ses antécédents chirurgicaux étaient importants pour une cholécystectomie, un manchon gastrique, des réparations bilatérales de hernie inguinale et une chirurgie de remplacement de lentille à distance pour une ectopie bilatérale du cristallin. Il s’était initialement présenté 7 ans avant cette présentation actuelle en ophtalmologie avec une première diminution de l’acuité visuelle de l’œil gauche suivi de son œil droit. Il n’avait aucun antécédent cardiaque ni imagerie.
Une tomodensitométrie de sa poitrine, de son abdomen et de son bassin a été obtenue, révélant une dissection aortique étendue de Stanford de type A / DeBakey de type 1 commençant juste en aval de la valve aortique s’étendant dans l’arc aortique, descendant l’aorte, l’aorte abdominale entière dans les artères iliaques bilatérales (Figure : 1A :, 1B :). Il a été noté que le lambeau de dissection s’étendait dans l’artère brachiocéphalique, les artères carotides et sous-clavières gauches, le tronc coeliaque et les artères mésentériques supérieures.
Dans le cadre de son état mental altéré, un scanner de la tête a également été obtenu et a montré un infarctus aigu à subaigu dans la distribution de l’artère cérébrale moyenne antérieure droite (MCA) sans signe d’hémorragie intracrânienne. Une angiographie CT de la tête et du cou a révélé une longue dissection de segment impliquant l’artère carotide commune droite s’étendant dans une artère carotide interne droite proximale presque complètement occluse et des occlusions impliquant la division antérieure de la bifurcation MCA droite, qui correspondaient aux zones d’infarctus ( Chiffre: 1C :).
Le patient a été emmené au bloc opératoire où il a subi un remplacement de la crosse et de la racine de l’hémi-aorte avec une procédure de Bentall à l’aide d’une bioprothèse Medtronic Freestyle de 27 mm (Medtronic, Dublin, Irlande). Après l’opération, il a développé une bradycardie sévère entraînant un arrêt cardiaque nécessitant un stimulateur cardiaque temporaire. Plus tard dans son cours, il a développé une fibrillation auriculaire avec une réponse ventriculaire rapide et une fraction d’éjection ventriculaire gauche légèrement réduite. Il a eu une hospitalisation prolongée compliquée par un accident vasculaire cérébral de l’artère cérébrale moyenne droite, une thrombose veineuse profonde du membre supérieur gauche et un épanchement pleural nécessitant une intervention de chirurgie thoracoscopique assistée par vidéo (VATS). Il a été renvoyé en cure de désintoxication pour patients hospitalisés et a finalement récupéré.
Compte tenu du jeune âge de présentation et des antécédents d’ectopie du cristallin, le patient a été référé en génétique médicale. Les antécédents familiaux détaillés ont révélé des antécédents de dissection aortique chez la grand-mère maternelle et de mort subite chez plusieurs membres de la famille. Le score systémique basé sur les critères de Ghent était de 4 en raison de la présence de myopie, de pectus excavatum et de stries cutanées. Un panel de 37 gènes pour l’anévrisme et la dissection de l’aorte thoracique a été obtenu via Invitae Corp. (San Francisco, États-Unis) et a révélé une mutation hétérozygote du gène FBN1 (c.5150-5152 ; p.Lys1717del) qui a été classée comme variante de signification inconnue. Les autres membres de la famille ne se sont pas vu proposer de tests génétiques dans ce contexte.
Le syndrome de Marfan est une maladie autosomique dominante du tissu conjonctif qui affecte les systèmes musculo-squelettique, oculaire et cardiovasculaire. Les mutations de novo représentent 25 % des cas : [3]. La majorité des patients atteints de cette maladie ont une mutation dans FBN1, qui code pour la protéine fibrilline-1 : [4]. Les fibrillines sont de grosses glycoprotéines sécrétées dans la matrice extracellulaire sous forme de microfibrilles. Ils jouent un rôle important dans l’intégrité structurelle et l’élasticité des tissus conjonctifs : [3]. Les fibrillines régulent également le facteur de croissance transformant b (TGF-b) et des mutations de son récepteur, TGFBR2, ont été trouvées chez un petit nombre de personnes atteintes du syndrome de Marfan [4].
Les mutations rapportées dans le gène FBN1 ont une large gamme phénotypique. En plus du syndrome de Marfan, les mutations FBN1 contribuent à une gamme de syndromes, notamment l’anévrisme isolé de l’aorte thoracique et la dissection aortique, l’ectopie isolée du cristallin, le syndrome de la peau raide, le syndrome de Weill-Marchesani 2, la dysplasie géléophysique 2, la dysplasie acromicrique et le syndrome de lipodystrophie de Marfan. [3]. Il peut être difficile de différencier les syndromes par les seules manifestations cliniques, car les caractéristiques distinctives peuvent ne se développer que plus tard dans l’évolution de la maladie.
Malgré le grand nombre de mutations identifiées dans le gène FBN1, beaucoup ont été étiquetées comme des variantes de signification inconnue en raison du manque d’associations cliniques rapportées. Aucun cas n’a été signalé avec la mutation FBN1 spécifique de ce patient. Cette variante entraîne la suppression dans le cadre d’un seul acide aminé dans l’exon 42, qui code l’un des sept domaines de 8-cystéine essentiels à la structure et à la fonction des protéines de fibrilline. [3]. En l’absence d’associations cliniques précédemment rapportées avec cette variante, sa signification a été signalée comme incertaine. Des analyses in silico ont montré l’effet délétère de cette mutation, mais aucune étude in vivo n’a été publiée [5]. La présentation de ce patient avec des signes classiques du syndrome de Marfan apporte un soutien à la pathogénicité de cette mutation.
Le diagnostic du syndrome de Marfan est posé sur la base des critères de Gand révisés, qui comprennent des antécédents familiaux positifs, une dilatation de la racine aortique (score Z ≥2), une ectopie du cristallin, une mutation FBN1 pathogène et le score systémique (≥7) [1]. L’ectopie du cristallin est une découverte spécifique du syndrome de Marfan et a une valeur prédictive élevée : [6]. Les lignes directrices suggèrent qu’un seul critère supplémentaire doit être rempli pour confirmer un diagnostic de syndrome de Marfan.
Ce patient avait un cristallin ectopique diagnostiqué des années avant sa présentation avec une dissection aortique aiguë. Compte tenu de ses antécédents familiaux, un diagnostic de syndrome de Marfan aurait pu être posé bien avant sa dissection. Une imagerie échocardiographique appropriée pour examiner l’aorte aurait pu permettre une intervention chirurgicale avant la dissection aiguë.
La dissection aortique est une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le syndrome de Marfan. La reconnaissance précoce des conditions prédisposant à la dissection aortique permet des interventions préventives et échelonnées. L’âge de présentation de la maladie aortique et la rapidité avec laquelle elle progresse chez les patients atteints du syndrome de Marfan est variable et compatible avec l’hétérogénéité mutationnelle [7]. Le dépistage de la dilatation aortique est recommandé au moment du diagnostic initial et 6 mois plus tard pour évaluer la stabilité, suivi d’évaluations annuelles dans le but d’identifier les patients qui bénéficieraient d’une réparation prophylactique de la racine aortique selon les directives 2010 de l’American College of Cardiology Foundation / American Heart Association [2]. La prise en charge médicale, composée de bêta-bloquants et d’inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine, ralentit la progression de la dilatation aortique mais n’exclut pas la nécessité d’une intervention chirurgicale [8,9].
Lors du suivi, ce patient a eu un échocardiogramme répété qui a montré une fraction d’éjection de 30 à 35 %. Il a commencé une thérapie médicale ciblée et a été suivi en série par la cardiologie, la chirurgie cardiothoracique, la chirurgie vasculaire et l’équipe de génétique médicale.
Ce cas souligne l’importance d’élargir le diagnostic différentiel chez un patient qui présente un problème discret (ectopie du cristallin) avec des implications systémiques. La reconnaissance de ce syndrome a des implications pour le patient et des effets potentiellement profonds sur les membres de la famille. De futures études sont nécessaires pour renforcer le lien génotype-phénotype des nouvelles mutations du gène FBN1.