Une équipe dirigée par des chercheurs du Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson rapporte que les modifications de l’ADN dans les cellules de l’œsophage de Barrett (BE) qui annoncent un cancer de l’œsophage peuvent être repérées des années avant que le cancer ne se développe. Les changements caractéristiques comprennent des réarrangements de gros morceaux d’ADN et des dommages aux deux copies d’un gène suppresseur de tumeur appelé TP53 :.
Les scientifiques ont publié leur étude (“La dynamique somatique du génome entier du précancer dans l’œsophage de Barrett révèle des caractéristiques associées à la progression de la maladie”) en Communication Nature :.
Alors que les génomes des tissus normaux subissent des changements dynamiques au fil du temps, on comprend peu de choses sur la dynamique spatio-temporelle des génomes dans les tissus précancéreux qui évoluent vers le cancer par rapport à ceux qui restent sans cancer. Ici, nous utilisons le séquençage du génome entier pour contraster les altérations génomiques dans 427 échantillons longitudinaux de 40 patients atteints d’œsophage de Barrett stable par rapport à 40 patients de Barrett qui ont évolué vers un adénocarcinome de l’œsophage (ESAD) », écrivent les enquêteurs.
Nous montrons que les mêmes processus mutationnels somatiques sont actifs dans le tissu de Barrett, quel que soit le résultat, avec des niveaux élevés de mutation, le gène ESAD et des altérations chromosomiques focales, et des signatures mutationnelles similaires. La distinction essentielle entre les Barrett stables et ceux qui évoluent vers le cancer est l’acquisition et l’expansion de : TP53 :– / – populations cellulaires présentant des variantes structurelles complexes et des amplifications de haut niveau, qui sont détectables jusqu’à six ans avant un diagnostic de cancer.
“Ces résultats révèlent le moment de la dynamique du génome somatique commun dans l’œsophage stable de Barrett et définissent les principales caractéristiques génomiques spécifiques à la progression vers l’adénocarcinome de l’œsophage, qui sont toutes deux essentielles pour la prévention du cancer et les stratégies de détection précoce.”
« La plupart des patients qui ont progressé : [to esophageal cancer] a eu deux “coups” [changes that likely inactivate normal gene function] pour: TP53 :“, A déclaré Thomas Paulson, PhD, un scientifique senior du Grady Lab qui a codirigé le projet. “Cellules avec altération : TP53 : s’était propagé à de plus grandes régions de l’œsophage et a persisté sur de plus longues périodes de temps par rapport aux patients qui n’ont pas évolué vers le cancer. »
Bien que l’objectif ultime déclaré soit d’améliorer le diagnostic et le dépistage du cancer de l’œsophage, Paulson a souligné que cette étude compare les mutations et les modifications de l’ADN qui se sont produites chez les patients qui ont évolué vers un cancer avec celles qui se sont produites chez les patients atteints d’un BE stable et bénin.
Bien que les résultats soient significatifs et basés sur l’analyse de plus de 400 échantillons de tissus, les résultats de cette étude de 80 patients devraient être validés dans d’autres groupes de patients avant de pouvoir être utilisés en clinique pour prédire si d’autres patients BE évolueront vers un cancer, a-t-il déclaré. mentionné.
Retour sur les premiers stades du cancer :
Chez certaines personnes souffrant de reflux acide à long terme, l’œsophage de Barrett apparaît comme un nouveau type de muqueuse œsophagienne qui résiste mieux aux dommages causés par le reflux. Même s’il s’accompagne souvent de mutations de l’ADN, la plupart des gens n’auront jamais besoin de traitement pour leur BE, qui restera bénin et stable. Mais pour environ 5% des patients atteints d’EB, leur état évoluera vers un type de cancer appelé adénocarcinome de l’œsophage.
Bien que le cancer de l’œsophage soit relativement rare (environ 20 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis), il est agressif : seulement 20 % des patients survivent cinq ans après le diagnostic.
“Une fois que vous progressez vers un adénocarcinome œsophagien avancé, les options de traitement sont assez limitées”, a ajouté Paulson. “Si vous pouvez trouver la tumeur quand elle est très petite, voire microscopique, les options de traitement sont bien meilleures.”
Cependant, 95% des patients atteints de BE n’auront jamais de cancer. Pour eux, le dépistage invasif et les mesures préventives les exposent à des risques sans bénéfices.
Pour résoudre ce problème, les chercheurs de Hutch ont mis en place l’étude de l’œsophage de Seattle Barrett au début des années 1980 pour en savoir plus sur l’EB, son évolution et trouver toutes les caractéristiques génétiques qui signalent les patients à risque élevé ou faible de progression vers le cancer. La capacité de trier les patients en catégories de risque, également connue sous le nom de stratification des risques, aiderait les médecins à donner aux patients la bonne quantité de dépistage et d’intervention.
Les études précédentes sur la génétique de l’EB et du cancer de l’œsophage se concentraient davantage sur les modifications de gènes spécifiques, mais les progrès technologiques permettent désormais aux scientifiques de comprendre les modifications de l’ADN en dehors des gènes (où se trouve la majeure partie de notre ADN). Pour en savoir plus, l’équipe BE a entrepris une étude de séquençage qui couvre le génome dans 427 échantillons de tissus.
Mise en évidence des changements dans le cancer de l’œsophage :
L’équipe a examiné de petits changements qui ne modifiaient que quelques lettres d’ADN, et de grands changements qui ajoutaient, supprimaient ou déplaçaient de larges pans d’ADN. Tout d’abord, ils ont découvert que tous les BE sont accompagnés de nombreuses mutations, qu’un patient finisse par avoir un cancer ou non.
“L’un des résultats critiques était le nombre de gènes modifiés chez les patients qui ne développeraient jamais de cancer, que les gens considèrent comme des gènes moteurs du cancer”, a déclaré la co-responsable du projet, Patty Galipeau, responsable du programme de recherche en sciences de la santé publique actuellement en le laboratoire de Gavin Ha, PhD, qui a aidé à mener à bien le projet de plusieurs années.
Dans les analyses des chercheurs, un gène associé au cancer en particulier, TP53 :, ressortir. Il code une protéine qui régule de nombreux processus cellulaires importants, notamment la reconnaissance de l’ADN endommagé, la réparation et la croissance cellulaire. C’est l’un des gènes les plus fréquemment mutés dans tous les types de cancer, mais l’équipe a découvert que certains patients BE qui n’évoluaient pas vers le cancer avaient également un TP53 : mutation.
Cependant, leur plongée plus profonde dans l’ADN BE a révélé que l’idée que toute altération de TP53 mène au cancer est trop simpliste. Les humains reçoivent deux copies de chaque gène. Une personne peut avoir une mutation dans un exemplaire (un « hit ») ou des mutations dans les deux exemplaires (deux hit).
La plupart des progresseurs ont eu deux coups sûrs en : TP53 :», a déclaré Paulson. Deux coups sûrs suggéreraient qu’une personne présente un risque élevé de passer de l’EB au cancer, bien que parfois une personne avec un coup puisse également progresser, a-t-il noté. Les patients qui ont évolué vers un cancer avaient également : TP53 : mutations dans de plus grandes régions de tissu, par rapport aux lésions localisées à coup unique chez les patients ne progressant pas.
Si les deux copies de : TP53 : dans les cellules d’une personne sont brisées, il leur est difficile de réparer l’ADN endommagé. Cela conduit à des duplications, des suppressions ou des remaniements de gros morceaux d’ADN. En fait, l’équipe a constaté que les cellules BE chez les patients qui ont évolué vers un cancer de l’œsophage étaient beaucoup plus susceptibles de contenir ces changements importants et complexes que les cellules de ceux qui n’ont jamais progressé.
Regard vers l’avenir :
Même si les découvertes actuelles ne suffisent pas à elles seules à changer les stratégies de diagnostic pour les patients, le travail a des informations importantes que les chercheurs qui souhaitent développer un test de biomarqueur doivent garder à l’esprit, comme le fait que des mutations uniques de TP53 ne sont pas susceptibles d’aider. séparer les patients à haut risque et à faible risque, a déclaré Galipeau.
Dirigé par l’auteur principal Xiaohong Li, PhD, le groupe travaille à intégrer ces résultats à d’autres données, y compris différents types d’analyses génétiques, pour développer un algorithme qui peut optimiser les temps de dépistage et prédire quels patients BE sont à risque de développer un cancer.
Un meilleur avenir pour les patients BE ne reposera pas seulement sur les analyses génétiques, mais sur les nouvelles technologies qui rendent les biopsies plus faciles, voire inutiles, a souligné Galipeau. Avec Ha, elle, Paulson et le reste de l’équipe explorent la possibilité de développer un test de dépistage basé sur l’ADN libéré dans le sang à partir de cellules BE qui indiquerait un risque élevé de cancer, qui finit par circuler dans le sang. Un tel test permettrait aux médecins d’évaluer l’état du patient de manière moins invasive, en utilisant une prise de sang plutôt qu’un endoscope dans la gorge.
L’équipe espère également que leurs découvertes fourniront des informations à d’autres chercheurs sur le cancer. Ils pensent que les changements génétiques qu’ils ont repérés peuvent révéler comment les cellules évoluent pour faire face à des conditions stressantes, et comment ces mécanismes d’adaptation peuvent se retourner contre eux et aller au-delà des mécanismes du cancer spécifiques à l’œsophage.
“Je pense que cette étude souligne que lorsque des mutations se produisent, elles se produisent souvent dans un contexte tissulaire spécifique qui n’est pas spécifique au cancer lui-même”, a déclaré Galipeau.