Mains, pieds et nageoires : la connexion qui ex:

NEW YORK, 30 mars 2022 : Pour comprendre le cancer chez l’homme, les chercheurs du Sloan Kettering Institute (SKI) se tournent vers nos lointains parents d’il y a 425 millions d’années : poisson.

Beaucoup de choses ont évolué depuis : Les poissons utilisent leurs nageoires pour nager, tandis que nous utilisons nos mains pour jouer à Wordle.

Mais il reste une profonde similitude, explique Richard White, médecin-chercheur au sein du programme de biologie et de génétique du cancer au SKI. “Les gènes qui déterminent comment les humains développent leurs doigts sont similaires à ceux qui déterminent comment les poissons obtiennent des nageoires”, explique le Dr. dit Blanc. “Ce programme génétique a été profondément conservé tout au long de l’évolution.”

Dr. White et son équipe utilisent cette relation évolutive pour résoudre un mystère de longue date sur le mélanome humain : Pourquoi certains cas de cancer de la peau mortel se forment-ils uniquement sur les mains ou les pieds – et nulle part ailleurs ?

Appelé mélanome acral, ce type de cancer de la peau peut être particulièrement agressif. Il a tué le chanteur de reggae Bob Marley.

Jusqu’à présent, les scientifiques n’ont pas entièrement compris ce qui distingue le mélanome acral de la variété cutanée plus courante, qui frappe généralement le visage, le tronc ou le dos.

Selon le Dr. White, les recherches de son laboratoire montrent que c’est un certain programme de ces gènes, appelé identité positionnelle, qui détermine pourquoi les cancers surviennent à ces endroits.

Les résultats, qui ont été rapportés le 30 mars 2022, dans la revue : Nature:ont de vastes implications sur la façon dont les scientifiques comprennent le développement du cancer, et même sur la façon dont les patients individuels atteints de cette forme de mélanome doivent être traités.

Chez un seul patient, un microcosme d’évolution :

Le voyage vers la découverte a commencé avec une patiente – une femme atteinte d’un mélanome acral qui a été traitée au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) il y a plus de dix ans. Lorsque les médecins ont analysé la génétique de sa tumeur, ils ont appris qu’elle avait une altération de l’ADN dans un gène appelé : CRKL : (prononcer “craquement”). C’était une découverte inhabituelle. Les mélanomes dans d’autres parties du corps présentent généralement des altérations de l’ADN dans un gène différent, BRAF :.

Un étudiant MD-PhD au White Lab, Joshua Weiss, était curieux de savoir pourquoi les tumeurs de mélanome dans une partie du corps avaient tendance à avoir BRAF : altérations, mais les tumeurs acrales des mains et des pieds avaient : CRKL : altérations. Pour la réponse, il s’est tourné vers le poisson zèbre, utilisé par le White Lab pour étudier le mélanome car les poissons sont transparents et leurs gènes sont facilement manipulables.

Weiss a conçu le poisson zèbre pour contenir l’un ou l’autre des éléments suivants : CRKL : gènes ou un mutant : BRAF : gène. Après plusieurs mois, il a remarqué quelque chose d’intrigant : La plupart des poissons avec : CRKL : les gènes ont développé des tumeurs sur leurs nageoires plutôt que sur leur corps. Remarquablement, le: CRKL : les gènes se sont comportés de la même manière chez le poisson que chez leur patient.

C’est alors que l’équipe a commencé à se concentrer sur la relation évolutive entre les nageoires des poissons et les mains et les pieds humains.

Des nageoires aux pieds (et pattes et griffes)

Les humains et les autres animaux à quatre membres sont connus sous le nom de tétrapodes. Les membres des tétrapodes ont évolué à partir des ailerons de poisson il y a environ 425 millions d’années – lorsque les créatures aquatiques faisaient leurs premiers pas hésitants sur la terre.

Des recherches récentes ont montré que les gènes nécessaires à la fabrication des membres des tétrapodes sont les mêmes que ceux qui construisent les nageoires des poissons. “Cette histoire évolutive partagée aide à expliquer comment vous pouvez prendre un gène du cancer humain, le mettre dans un poisson et le faire provoquer le cancer au même endroit que l’humain”, explique Weiss.

Pourquoi est-ce: CRKL : plus susceptible de provoquer le cancer des nageoires et des membres que d’autres parties du corps ? Dr. L’équipe de White a émis l’hypothèse que la protéine CRKL est peut-être en synergie avec les gènes de l’identité de position dans ces zones. Pour le savoir, ils ont examiné quels gènes étaient activés dans ce tissu par rapport aux tissus corporels. Ils ont trouvé une différence frappante : Un ensemble de : HOX : gènes étaient actifs dans les nageoires, tandis qu’un autre ensemble était actif dans le corps.

HOX : Les gènes sont bien connus pour influencer le développement du plan corporel d’un organisme dans un large éventail d’espèces, des poissons aux mouches des fruits en passant par les humains. Ils aident à déterminer que les nageoires d’un poisson se forment sur le corps plutôt que sur la tête, par exemple.

Pouvait: CRKL : causer le cancer des membres parce qu’il est en synergie avec : HOX : gènes spécifiant l’identité positionnelle des membres? Cela semblait une forte possibilité. Pour le savoir, ils ont fait d’autres expériences dans lesquelles ils ont utilisé l’outil d’édition du génome CRISPR pour interrompre ce programme d’identification positionnelle des membres. Cette intervention a empêché le développement du mélanome acral, même chez les poissons avec un amplifié : CRKL : gène.

Emplacement, emplacement, emplacement :

Cette dernière recherche ajoute à la prise de conscience croissante parmi les scientifiques des raisons pour lesquelles les mutations de l’ADN ne conduisent pas toujours au cancer. Dans des recherches antérieures publiées plus tôt cette année, le Dr. White et ses collègues de SKI ont montré que la capacité d’un : BRAF : mutation dans une cellule pour provoquer un mélanome dépendait de l’état de développement de cette cellule.

Ce nouveau travail pousse désormais l’idée de compétence oncogénique dans une toute nouvelle direction : l’effet que joue l’emplacement en influençant si une mutation particulière conduira au cancer ou non.

“Non seulement une mutation de l’ADN peut se comporter différemment selon le type de cellule dans laquelle elle se trouve, mais différentes parties du corps sont sensibles à différentes mutations en raison de leur identité de position câblée.” dit Blanc.

Il ajoute qu’il y a «des implications thérapeutiques presque immédiates» des résultats.

Ouvrir les portes à de nouveaux traitements :

La façon typique de traiter le cancer est de cibler un gène muté avec un médicament, par exemple, lorsqu’une personne avec : BRAF : mutation est prescrit le médicament ciblé vemurafenib.

Mais si la compétence oncogénique – la capacité des gènes à provoquer le cancer – dépend également de la position, il va de soi que le blocage de ces signaux de position dans ces cellules pourrait freiner le développement du cancer.

“Cela conduit à l’idée intéressante qu’au lieu de traiter uniquement l’oncogène, ce que vous traitez vraiment, c’est la position”, dit-il. “Nous pouvons potentiellement traiter les patients qui ont ces tumeurs en fonction de leur emplacement anatomique.”

Le laboratoire est actuellement en train de rechercher des médicaments qui peuvent bloquer ces signaux de position. Le plan est de les mettre à la disposition de leur patiente d’origine atteinte d’un mélanome acral en cas de récidive.

Cette recherche sur le rôle de l’emplacement dans le développement du cancer est un exemple du type de travail que le nouveau projet Kravis Cancer Ecosystems de MSK soutiendra dans les années à venir.

ses recherches ont été soutenues par les National Institutes of Health (subventions F30CA236442, T32GM008539, F30CA220954, T32GM007739, K00CA223016, R01CA229215, R01CA238317 et DP2CA186572), le Fonds national suisse pour la recherche scientifique, le Mariera Jos Australian Women in Science and Medical Research Council, le Cameron Family, The Ainsworth Foundation, the NIH / NCI Cancer Center Support Grant P30 CA008748, Ludwig Collaborative and Swim Across America Laboratory, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, the Melanoma Research Alliance, The Debra and Leon Black Family Foundation, The Pershing Square Sohn Foundation, La Mark Foundation for Cancer Research, The Alan and Sandra Gerry Metastasis Research Initiative at the Memorial Sloan Kettering Cancer Center, The Harry J. Lloyd Foundation, Consano and the Starr Cancer Consortium, Cycle for Survival, and the Marie-Josée and Henry R. Centre Kravis d’oncologie moléculaire. Dr. White est consultant rémunéré pour N-of-One Therapeutics, une filiale de Qiagen. Il est membre du conseil consultatif scientifique de Consano mais ne reçoit aucun revenu pour cela. Il reçoit des redevances pour l’utilisation de la gamme Casper de Carolina Biologicals.

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À propos du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) :

En tant que centre de cancérologie privé le plus ancien et le plus grand au monde, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center a consacré plus de 135 ans à des soins exceptionnels aux patients, à des programmes éducatifs influents et à des recherches innovantes pour découvrir des stratégies plus efficaces pour prévenir, contrôler et, finalement, guérir le cancer. MSK abrite plus de 20 000 médecins, scientifiques, infirmières et membres du personnel unis par un dévouement sans relâche à vaincre le cancer. Aujourd’hui, nous sommes l’un des 52 centres de cancérologie complets désignés par l’Institut national du cancer, avec une science et une technologie de pointe soutenant des études cliniques révolutionnaires, un traitement personnalisé et des soins compatissants pour nos patients. Nous formons également la prochaine génération de leaders cliniques et scientifiques en oncologie grâce à nos programmes éducatifs en constante évolution ici et dans le monde. Année après année, nous sommes classés parmi les deux meilleurs hôpitaux de cancérologie au pays, constamment reconnus pour notre expertise dans les spécialités en oncologie adulte et pédiatrique. www.mskcc.org.