Le laboratoire UNC-Chapel Hill de Frank Conlon, PhD, et ses collègues ont mené des expériences pour montrer comment une sous-unité protéique non cardiaque interagit avec trois gènes cardiaques connus pour être mutés chez les patients atteints de cardiopathie congénitale.
CHAPEL HILL, Caroline du Nord – À l’intérieur des cellules embryonnaires, des protéines spécifiques contrôlent la vitesse à laquelle l’information génétique est transcrite de l’ADN à l’ARN messager – une étape de régulation cruciale avant la création des protéines. Ensuite, les organes se développent et, espérons-le, fonctionnent correctement. Ces protéines “régulatrices” spécifiques sont appelées facteurs de transcription, et elles agissent en se liant à des séquences d’ADN spécifiques au bon moment.
Les scientifiques savent que les mutations de trois facteurs de transcription cardiaque – GATA4, NKX2-5 et TBX5 – conduisent à une gamme de maladies cardiaques congénitales. Les chercheurs ont pensé que l’incapacité de ces gènes mutés à “activer” les gènes cardiaques était à l’origine des maladies cardiaques.
Maintenant, le laboratoire de Frank Conlon, PhD, professeur de biologie et de génétique à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, a découvert qu’il y avait plus dans l’histoire. Cela implique des gènes non cardiaques, ainsi que la réponse à une question avec laquelle les chercheurs se débattent depuis des années.
Outre les facteurs de transcription susmentionnés, des recherches antérieures ont montré qu’une sous-unité complexe protéique appelée CHD4 semble jouer un rôle majeur dans les cardiopathies congénitales. Sa suppression provoque la mort embryonnaire chez les modèles animaux. Ses mutations causent des problèmes majeurs avec les protéines impliquées dans le développement du squelette et des muscles.
Il s’avère que CHD4 est essentiel pour de nombreux événements de développement, tels que la synchronisation du passage des lignées de cellules souches aux types de cellules différenciées, c’est-à-dire le moment où les cellules souches se transforment en cellules cardiaques ou en cellules musculaires des jambes. CDH4 est également essentiel pour maintenir la différenciation cellulaire – en gardant les cellules cardiaques en bonne santé. Et CDH4 joue un rôle dans l’activation des processus cellulaires pour faire face aux dommages à l’ADN.
Pourtant, CHD4 ne peut pas se lier à l’ADN. Il doit être amené à un emplacement spécifique, ou locus génétiques, d’un gène cardiaque pour faire ses choses. Ainsi, les scientifiques ne pouvaient pas répondre à la question clé de savoir comment CHD4 jouait son rôle dans les maladies cardiaques.
Le laboratoire de Conlon, en collaboration avec des collègues de l’UNC-Chapel Hill, de Princeton et du Boston Children’s Hospital, montre que GATA4, NKX2-5 et TBX5 interagissent avec CHD4 à l’intérieur du cœur embryonnaire, le recrutant pour l’action, et c’est ainsi que CHD4 joue son rôle dans la santé et les maladies cardiaques.
Ces résultats, publiés dans la revue : Gènes & Développement :impliquent que les états cardiaques ne sont pas seulement dus à la perte de l’expression des gènes cardiaques, mais que le recrutement de CHD4 par ces gènes peut conduire à une mauvaise expression des gènes non cardiaques, conduisant finalement à un développement cardiaque défectueux.
Pour mettre cette implication à l’épreuve, Conlon et ses collaborateurs ont supprimé le site de liaison de Nkx2-5 dans le gène du muscle squelettique Acta1 chez la souris et, indépendamment, le site de liaison GATA4 dans le gène du muscle lisse Myh11.
“Dans les deux cas, la mutation a conduit à l’expression inappropriée des gènes non cardiaques dans le cœur de manière dominante”, a déclaré Conlon, membre de l’UNC McAllister Heart Institute. “Cela fournit un mécanisme pour la prévalence des cardiopathies congénitales chez l’homme avec une seule copie mutée de Nkx2-5, Gata4 ou Tbx5.”
Parmi les autres auteurs, citons les co-premiers auteurs Zachary L. Robbe et Wei Shi du laboratoire Conlon; Lauren K. Wasson, Angel P. Scialdone, Caralynn M. Wilczewski1, Austin J. Hepperla et Ian J. Davis à UNC-Chapel Hill ; Brynn N. Akerberg et William T. Pu à l’hôpital pour enfants de Boston ; et Ileana M. Cristea et Xinlei Sheng à l’Université de Princeton.
Ce travail a été soutenu par des subventions du NIH / NHLBI (R01HL156424) à Frank Conlon, et (R01HD089275) à Frank Conlon et Ileana Cristae, et (NIH-2UM1HL098166) à William Pu.