[Apr. 27, 2022: Alice Deeley, The Francis Crick Institute]
Le lupus est une maladie auto-immune chronique qui provoque une inflammation des organes et des articulations, affecte les mouvements et la peau et provoque de la fatigue. (CRÉDIT : Creative Commons)
Une équipe internationale de chercheurs a identifié des mutations de l’ADN dans un gène qui détecte l’ARN viral, comme cause du lupus, une maladie auto-immune, cette découverte ouvrant la voie au développement de nouveaux traitements.
Le lupus est une maladie auto-immune chronique qui provoque une inflammation des organes et des articulations, affecte les mouvements et la peau et provoque de la fatigue. Dans les cas graves, les symptômes peuvent être débilitants et les complications peuvent être mortelles.
Il n’y a pas de remède pour la maladie, qui touche environ 50 000 personnes au Royaume-Uni, et les traitements actuels sont principalement des immunosuppresseurs qui agissent en ralentissant le système immunitaire pour atténuer les symptômes.
Dans leur étude, publiée aujourd’hui dans Nature, les scientifiques ont réalisé le séquençage complet du génome sur l’ADN d’une enfant espagnole nommée Gabriela, qui a reçu un diagnostic de lupus sévère à l’âge de 7 ans. Un cas aussi grave avec apparition précoce des symptômes est rare et indique une cause génétique unique.
Dans leur analyse génétique, effectuée au Centre d’immunologie personnalisée de l’Université nationale australienne, les chercheurs ont trouvé une mutation ponctuelle dans le gène TLR7. Via des références des États-Unis et du Centre d’immunologie personnalisée Chine-Australie (CACPI) de l’hôpital Renji de Shanghai, ils ont identifié d’autres cas de lupus sévère où ce gène a également été muté.
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Pour confirmer que la mutation cause le lupus, l’équipe a utilisé l’édition de gènes CRISPR pour l’introduire chez la souris. Ces souris ont ensuite développé la maladie et ont présenté des symptômes similaires, ce qui prouve que la mutation TLR7 en était la cause. Le modèle de souris et la mutation ont tous deux été nommés “kika” par Gabriela, la jeune fille au cœur de cette découverte.
Carola Vinuesa, auteure principale et chercheuse principale au Centre d’immunologie personnalisée en Australie, codirectrice du CACPI et maintenant chef de groupe au Crick, déclare : “Cela a été un énorme défi de trouver des traitements efficaces contre le lupus, et les immunosuppresseurs actuellement utilisés peuvent avoir des effets secondaires graves et rendre les patients plus sensibles aux infections. Il n’y a eu qu’un seul nouveau traitement approuvé par la FDA au cours des 60 dernières années environ.
Un papillon, symbole du lupus :
“C’est la première fois qu’une mutation TLR7 provoque le lupus, ce qui prouve clairement que cette maladie peut survenir.”
Le professeur Nan Shen, co-directeur du CACPI ajoute : “Bien que ce ne soit qu’un petit nombre de personnes atteintes de lupus qui présentent des variantes du TLR7 lui-même, nous savons que de nombreux patients présentent des signes d’hyperactivité dans la voie du TLR7. En confirmant un lien de causalité entre la mutation du gène et la maladie, nous pouvons commencer à rechercher des traitements plus efficaces. »
La mutation identifiée par les chercheurs amène la protéine TLR7 à se lier plus facilement à un composant d’acide nucléique appelé guanosine et à devenir plus active. Cela augmente la sensibilité de la cellule immunitaire, ce qui la rend plus susceptible d’identifier de manière incorrecte les tissus sains comme étrangers ou endommagés et de monter une attaque contre eux.
Fait intéressant, d’autres études ont montré que des mutations qui rendent le TLR7 moins actif sont associées à certains cas d’infection grave au COVID-19, soulignant l’équilibre délicat d’un système immunitaire sain.*
Le travail peut également aider à expliquer pourquoi le lupus est environ 10 fois plus fréquent chez les femmes que chez les hommes. Comme TLR7 se trouve sur le chromosome X, les femmes ont deux copies du gène tandis que les hommes en ont une. Habituellement, chez les femmes, l’un des chromosomes X est inactif, mais dans cette section du chromosome, le silençage de la deuxième copie est souvent incomplet. Cela signifie que les femmes porteuses d’une mutation dans ce gène peuvent avoir deux copies fonctionnelles.
Le Dr Carmen de Lucas Collantes, co-auteur de cette étude déclare : “L’identification de TLR7 comme cause du lupus dans ce cas inhabituellement grave a mis fin à une odyssée diagnostique et laisse espérer des thérapies plus ciblées pour Gabriela et d’autres patients atteints de lupus susceptibles de bénéficier de cette découverte.”
Gabriela, qui reste en contact avec l’équipe de recherche et est maintenant adolescente, déclare : “J’espère que cette découverte donnera de l’espoir aux personnes atteintes de lupus et leur fera sentir qu’elles ne sont pas seules à mener cette bataille. Espérons que la recherche puisse se poursuivre et aboutir à un traitement spécifique qui puisse bénéficier à tant de guerriers du lupus qui souffrent de cette maladie. »
Les chercheurs travaillent actuellement avec des sociétés pharmaceutiques pour explorer le développement ou la réorientation de traitements existants, qui ciblent le gène TLR7. Et ils espèrent que le ciblage de ce gène pourrait également aider les patients atteints de maladies apparentées.
Carola ajoute : “Il existe d’autres maladies auto-immunes systémiques, telles que la polyarthrite rhumatoïde et la dermatomyosite, qui appartiennent à la même grande famille que le lupus. TLR7 peut également jouer un rôle dans ces conditions. »
Carola a ouvert un nouveau laboratoire à l’Institut Francis Crick pour mieux comprendre les mécanismes pathogènes qui se produisent en aval de mutations clés comme celle trouvée sur le gène TLR7.
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Noter: Documents fournis ci-dessus par le Francis Crick Institute. Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
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