L’étude couverte dans ce résumé a été publiée sur medRxiv.org sous forme de prépublication et n’a pas encore été évaluée par des pairs.
Points clés à retenir:
-
Une seule altération du gène variant du risque de la maladie d’Alzheimer (MA) peut affecter le paysage transcriptionnel de plusieurs types de cellules cérébrales.
-
Des mutations dans les gènes autosomiques dominants de la MA (APP et PSEN1) ont influencé différemment les profils des neurones et de la glie par rapport aux patients atteints de MA spontanée et aux personnes témoins.
-
Des variantes de TREM2 ont modifié les profils microgliaux et oligodendrocytaires, et une variante MS4A a modifié le profil de la microglie activée.
-
Chacun de ces changements a le potentiel de modifier les manifestations cliniques et d’affecter la progression pathologique de la MA.
Pourquoi c’est important :
-
Les études génétiques permettent de comprendre les principaux événements moléculaires de la MA pour l’hypothèse amyloïde et la modulation neuro-immune. Pourtant, les gènes fonctionnels, les ramifications transcriptionnelles en aval et le type de cellule – les effets spécifiques de nombreux locus génétiques sont mal compris.
-
Acquérir une compréhension des profils d’expression au niveau cellulaire dans un large éventail d’altérations génétiques chez les individus peut découvrir des effets spécifiques aux cellules des gènes à risque de MA et peut aider à découvrir des cibles thérapeutiques potentielles.
-
L’étude a mis en évidence l’utilisation de données moléculaires génétiques et unicellulaires pour comprendre l’hétérogénéité des voies, des processus biologiques et des types de cellules modulés par les facteurs de risque génétiques de la maladie d’Alzheimer.
-
L’étude a permis d’établir que le dépistage génétique pour les essais de médicaments et la sélection de programmes de traitement optimaux sont utiles pour les patients atteints de MA.
Étudier le design:
-
Les cerveaux ont été sélectionnés dans les biobanques du Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) et du Charles F. and Joanne Knight Alzheimer Disease Research Center (Knight ADRC).
-
Le séquençage d’ARN à noyau unique de 294 114 noyaux de cortex pariétal humain de 67 personnes porteuses de mutations pathogènes de la maladie d’Alzheimer (APP, PSEN1, PSEN2), de variants de risque dans TREM2 ou de variants de résilience du cluster MS4A a été réalisé pour étudier leurs propriétés cellulaires et transcriptionnelles. profils afin d’élucider leur rôle dans la pathogenèse de la MA.
-
Une analyse approfondie des sous-groupes par type de cellule et par état a été réalisée pour les gènes exprimés de manière différentielle. Les différences dans la composition des types cellulaires associées aux porteurs autosomiques dominants AD, APOEε4, TREM2 et MS4A et aux gènes exprimés de manière différentielle ont été analysées.
-
Les résultats de l’expression différentielle de l’état cellulaire ont été utilisés pour lier les gènes dans les études d’association à l’échelle du génome de la MA à leurs types de cellules fonctionnelles.
Résultats clés :
-
Dans la cohorte d’échantillons de 67 patients atteints de MA, 41 échantillons portaient l’allèle mineur (A) pour un polymorphisme mononucléotidique dans le groupe de gènes MS4A, et 24 échantillons portaient l’allèle APOEε4.
-
Chaque type de cellule analysé présentait des états cellulaires enrichis en porteurs AD autosomiques dominants. Les cerveaux AD autosomiques dominants présentaient des états transcriptionnels uniques dans tous les types de cellules. Certains avaient également une architecture cellulaire modifiée.
-
Les porteurs de variants TREM2 ont été enrichis pour des sous-populations spécifiques de microglie et d’oligodendrocytes.
-
Un état de la microglie exprimant des marqueurs d’activation enrichis pour les porteurs homozygotes du variant résilient MS4A a été observé, avec une régulation positive des gènes pro-inflammatoires et d’autres gènes liés à la signalisation des cytokines.
-
Le nombre de neurones APOEε4 élevés a augmenté avant le début clinique de la MA et a diminué au cours de la progression de la maladie. Une corrélation entre l’expression de l’APOE et l’expression du MHC-1 a également été observée principalement dans les neurones inhibiteurs.
-
Certains gènes impliqués dans la MA, notamment PLCG2 et SORL1, étaient exprimés dans une gamme plus large de types de cellules que ce qui avait été rapporté précédemment.
Limites:
Divulgations :
-
L’étude a été financée par le National Institute of Health des États-Unis, le Hope Center, la Fondation Archer, l’Association Alzheimer et l’Initiative Chan Zuckerberg.
-
Un co-auteur reçoit un soutien à la recherche de Biogen, EISAI, Alector et Parabon et est membre du conseil consultatif de Vivid Genetics, Halia Therapeutics et ADx Healthcare.
Ceci est un résumé d’une étude de recherche préimprimée, “A Landscape of the Genetic and Cellular Heterogeneity in Alzheimer Disease”, rédigée par des chercheurs de la Washington University School of Medicine, Department of Psychiatry, Department of Neurology, St. Louis, Missouri, Université de Californie du Sud, Keck School of Medicine, Alzheimer’s Disease Research Center, Los Angeles, Californie, Neuroscience Research Australia, Sydney, NSW, Australie, publié sur medRxiv et mis à votre disposition par Medscape. Cette étude n’a pas encore été évaluée par des pairs. Le texte intégral de l’étude est disponible sur medRxiv.org.
Pour plus d’actualités, suivez Medscape sur Facebook, Twitter:Instagram et YouTube.
.