Les malformations caverneuses cérébrales (CCM) sont une anomalie des vaisseaux sanguins qui peuvent finalement conduire à des hémorragies cérébrales. Les CCM se trouvent souvent à proximité d’anomalies veineuses du développement (AVD), des arrangements irréguliers du système vasculaire cérébral qui sont généralement inoffensifs. Dans un nouveau : papier:professeur à l’Université Duke : Douglas Marchuk : et ses collègues ont examiné des échantillons de CCM prélevés sur trois patients à l’aide d’un séquençage unicellulaire. Ils ont identifié que les mutations dans les gènes : MAP3K3 : et: PIK3CA, généralement liés aux CCM, co-apparaissant dans les mêmes cellules.
Leur analyse a révélé un cours de progression de la maladie pour les CCM. Ils ont montré que : PIK3CA : les mutations sont les premières à se produire dans l’AVD bénigne. Selon l’équipe, la progression vers les CCM ne se produit que lorsqu’un autre : MAP3K3 : mutation se produit dans le DVA. Les chercheurs ont également identifié des ARNm circulants liés à la voie dans le plasma des patients, suggérant que le suivi de ces mutations dans les DVA pourrait un jour devenir une approche clinique viable pour prédire le risque de CCM.
Nous avons parlé à Marchuk pour en savoir plus sur les CCM et les avantages et le potentiel du séquençage unicellulaire.
Mackenzie Ruairi (MR): Quels sont les défis de l’évaluation des mécanismes génétiques de la maladie avec le séquençage en masse ?
Douglas Marchuk (DM) : Le séquençage en masse est idéal pour identifier les mutations qui contribuent à la maladie, mais lorsque vous avez une lésion en mosaïque complexe avec plusieurs mutations qui interagissent de manière inconnue, il devient important d’avoir des informations sur la séquence pour les cellules individuelles afin que vous puissiez déterminer quelles mutations se produisent dans quelles cellules , ainsi que l’organisation temporelle de ces mutations.
RM : Vos résultats suggèrent-ils que les CCM sporadiques et familiaux fonctionnent via des mécanismes génétiques distincts ?
MP : Oui, bien qu’il y ait une nuance. Les CCM familiaux et sporadiques semblent se développer à partir des mêmes mutations, mais l’ordre dans lequel ces mutations se produisent semble être différent. Nous avons montré que les CCM sporadiques peuvent résulter d’une mutation initiale dans PIK3CA conduisant à un DVA et d’une mutation ultérieure dans l’un des nombreux gènes pour former le CCM. À l’inverse, les CCM familiaux ne sont pas connus pour être associés à l’AVD et, par conséquent, l’ordre des mutations est probablement l’inverse de ce que nous voyons dans les CCM sporadiques (bien que cela soit encore spéculatif pour le moment).
Molly Campbell (MC) : L’étude a utilisé des échantillons de trois patients. Pouvez-vous discuter de la manière dont ces résultats pourraient être traduits et si vous envisagez de mener d’autres études en utilisant des cohortes plus importantes ?
MP : Cette étude était très limitée en taille d’échantillon car les DVA ne sont généralement pas retirés chirurgicalement (ils sont eux-mêmes bénins). Nous avons eu la chance d’avoir quelques cas où il était à la fois sûr et pratique d’échantillonner à partir de la DVA, mais il serait difficile de l’étendre à une cohorte plus grande. Cependant, ce que nous pouvons faire, c’est analyser le sang de manière non invasive pour rechercher des biomarqueurs de : PIK3CA : activation qui peut aider à répondre à cette question dans une étude plus large (bien que moins directe).
MC : Comment les informations recueillies à partir de l’analyse unicellulaire peuvent-elles être utilisées pour guider des diagnostics ou des approches de traitement personnalisées ?
MP : À l’heure actuelle, notre utilisation du séquençage unicellulaire consiste à répondre à des questions mécanistes fondamentales sur la pathogenèse du CCM et, à l’heure actuelle, n’a pas d’utilité directe pour le diagnostic du CCM. Cependant, le séquençage unicellulaire nous a aidés à en savoir plus sur la pathologie CCM d’une manière cliniquement utile (par exemple, il peut être approprié de surveiller la DVA connue pour la formation de CCM à l’avenir).
MC : À votre avis, quel rôle voyez-vous jouer le séquençage de l’ADN unicellulaire dans l’avenir de la médecine ?
MP : Je pense que cela va (et a déjà partiellement) révolutionné la recherche médicale similaire à l’impact du séquençage de nouvelle génération par rapport au séquençage Sanger traditionnel.
MC : Prévoyez-vous d’appliquer le séquençage de l’ADN unicellulaire dans l’étude d’autres maladies neurologiques ?
MP : Oui, nous avons des études en cours appliquant le séquençage unicellulaire aux malformations artério-veineuses cérébrales présentes chez les personnes atteintes de télangiectasie hémorragique héréditaire.
Dr. Douglas Marchuk s’adressait à Ruairi J Mackenzie et Molly Campbell, rédacteurs scientifiques principaux pour les réseaux technologiques.