Résumé: Une abondance de mutations nouvellement acquises dans les mutations qui se produisent à une vitesse accélérée est un schéma révélateur de la maladie d’Alzheimer, rapportent les chercheurs.
La source: Hôpital pour enfants de Boston :
La maladie d’Alzheimer se caractérise par une perte de neurones fonctionnels dans le cerveau. Mais qu’est-ce qui cause cette perte ?
Grâce au séquençage du génome unicellulaire, des chercheurs du Boston Children’s Hospital, du Brigham and Women’s Hospital et du Broad Institute montrent que les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer présentent une abondance de mutations nouvellement acquises dans leurs neurones – plus que les personnes du même âge sans maladie d’Alzheimer, et suffisamment pour désactiver les gènes importants pour le fonctionnement du cerveau. Les résultats ont été publiés dans : Nature: le 20 avril.
“Les cellules ont des voies de réparation pour réparer les dommages à l’ADN, mais nos travaux montrent que dans la maladie d’Alzheimer, les neurones ne peuvent pas suivre les réparations, de sorte que les dommages sont permanents et cumulatifs”, explique Christopher Walsh, MD, PhD, chef de la génétique et de la génomique. au Boston Children’s Hospital et chercheur des instituts médicaux Howard Hughes, et co-chercheur principal de l’étude. Ces travaux apportent une nouvelle façon de penser les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, suggérant qu’elles altèrent la capacité des neurones à utiliser leur génome. “
L’étude peut également aider à relier les points entre la perte de neurones et l’accumulation bien documentée de protéines amyloïdes-β et tau dans la maladie d’Alzheimer. Le schéma de mutations découvert par l’équipe suggère qu’elles sont causées par des espèces réactives de l’oxygène (ROS), des produits chimiques qui peuvent oxyder et endommager l’ADN. L’amyloïde-β et la tau peuvent induire la production de ROS, et il a été constaté que les ROS sont augmentés dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Miller, Huang et ses collègues ont analysé les données de séquençage unicellulaire du génome entier de 319 neurones du cortex préfrontal et de l’hippocampe d’individus atteints de la maladie d’Alzheimer et de personnes neurotypiques du même âge. Ces zones sont importantes dans le fonctionnement cognitif.
Ils ont non seulement trouvé plus de mutations chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, mais aussi des différences dans le schéma des mutations par rapport aux cerveaux normalement vieillissants. Ces changements – des changements dans certaines bases ou “lettres” qui composent l’ADN – étaient d’un type connu pour être induit par les ROS, contrairement aux mutations dans les cerveaux normalement vieillissants. L’équipe a également trouvé des preuves directes d’une augmentation de l’oxydation dans les neurones des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
En plus de l’amyloïde-β et du tau, l’inflammation causée par la microglie pourrait également contribuer à la production de ROS, note August Yue Huang, PhD, un instructeur co-encadré par Walsh et Alice Lee, PhD, et co-premier auteur de l’article avec Michael B. Miller, MD, PhD, du Boston Children’s Hospital et du Brigham and Women’s Hospital. Les microglies sont des cellules immunitaires du cerveau qui peuvent interagir avec les neurones et il a été démontré qu’elles sont anormalement activées dans la maladie d’Alzheimer.
“La neuroinflammation introduite par la microglie pourrait être une cause de dommages oxydatifs au génome”, a déclaré Huang.
Les chercheurs notent que les gènes importants pour le fonctionnement du cerveau peuvent être particulièrement vulnérables aux mutations. Les gènes essentiels utilisés par le cerveau ont tendance à être plus gros que la moyenne, présentant une cible plus large qui est plus susceptible d’être «touchée» et perturbée. Ils sont aussi plus souvent allumés.
“Les gènes avec un niveau d’expression plus élevé dans le cerveau – et sont donc plus susceptibles d’avoir des fonctions critiques – avaient un fardeau de mutation plus élevé”, explique Huang.
Conséquences du traitement ?
Il est tentant de supposer que les antioxydants pourraient avoir une valeur dans la maladie d’Alzheimer, mais les chercheurs veulent étudier plus avant comment l’oxydation du génome se produit et le rôle que l’inflammation et les réactions immunitaires peuvent jouer.
“Nous voulons examiner d’autres maladies neurodégénératives comme la démence frontotemporale, la SLA et l’encéphalopathie traumatique chronique pour voir s’il y a une limite au nombre de mutations dans le cerveau qu’un neurone peut tolérer”, explique Walsh. “Nous avons démontré que dans la maladie d’Alzheimer, les neurones ne peuvent pas tolérer une oxydation généralisée du génome, ce qui entraîne des dommages permanents qui ne peuvent pas être réparés.”
Le financement: Walsh était co-chercheur principal de l’étude avec Eunjung Alice Lee, tous deux du Boston Children’s Hospital, et Michael Lodato de la faculté de médecine Chan de l’Université du Massachusetts. L’étude a été financée par les National Institutes of Health (K08 AG065502, T32 HL007627, T32 GM007753, T15 LM007098, R00 AG054748, K01 AG051791, R01 NS032457-20S1, R01 AG070921, DP2 AG072437) Hospital for Interham , la Doris Duke Charitable Foundation (2021183), la Suh Kyungbae Foundation, la F616 Prime Foundation et le programme Allen Discovery Center de la Paul G. Allen Family Foundation. Walsh est chercheur à l’Institut médical Howard Hughes.
Walsh est consultant rémunéré pour Third Rock Ventures et Flagship Pioneering et siège au conseil consultatif clinique de Maze Therapeutics. Ces entreprises n’ont pas financé et n’ont joué aucun rôle dans l’étude actuelle.
À propos de cette actualité sur la recherche sur la maladie d’Alzheimer et la génétique :
Auteur: Béthanie Tripp :
La source: Hôpital pour enfants de Boston :
Contacter: Bethany Tripp – Hôpital pour enfants de Boston :
Image: L’image est dans le domaine public :
Recherche originale : Accès fermé.
“Modifications génomiques somatiques dans les neurones uniques de la maladie d’Alzheimer” par Christopher Walsh et al. Nature:
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Voir également:
Changements génomiques somatiques dans des neurones isolés de la maladie d’Alzheimer :
La démence dans la maladie d’Alzheimer progresse parallèlement à la neurodégénérescence :, mais les événements spécifiques qui provoquent un dysfonctionnement neuronal et la mort restent mal compris. Au cours du vieillissement normal :les neurones accumulent progressivement des mutations somatiques à des taux similaires à ceux des cellules en division, ce qui suggère que des facteurs génétiques, des expositions environnementales ou des états pathologiques pourraient influencer cette accumulation.
Ici, nous avons analysé les données de séquençage du génome entier unicellulaire de 319 neurones du cortex préfrontal et de l’hippocampe d’individus atteints de la maladie d’Alzheimer et d’individus témoins neurotypiques. Nous avons constaté que les altérations somatiques de l’ADN augmentent chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, avec des modèles moléculaires distincts.
Les neurones normaux accumulent des mutations principalement selon un schéma lié à l’âge (signature A), qui ressemble étroitement aux signatures mutationnelles « en forme d’horloge » qui ont été précédemment décrites dans les cellules saines et cancéreuses. Dans les neurones affectés par la maladie d’Alzheimer, des altérations supplémentaires de l’ADN sont entraînées par des processus distincts (signature C) qui mettent en évidence C> A et d’autres modifications spécifiques des nucléotides. Ces changements impliquent potentiellement l’oxydation des nucléotides, dont nous montrons qu’elle est augmentée in situ dans les neurones affectés par la maladie d’Alzheimer.
Les gènes exprimés présentent des dommages spécifiques à la signature et les mutations présentent un biais de brin transcriptionnel, ce qui suggère que la réparation par excision de nucléotide couplée à la transcription joue un rôle dans la génération de mutations.
Les altérations de la maladie d’Alzheimer affectent les exons codants et devraient créer des cellules génétiques dysfonctionnelles et un stress protéostatique. Nos résultats suggèrent que des mécanismes pathogènes connus dans la maladie d’Alzheimer peuvent entraîner des dommages génomiques aux neurones qui peuvent progressivement altérer la fonction.
L’accumulation aberrante d’altérations de l’ADN dans la neurodégénérescence donne un aperçu de la cascade d’événements moléculaires et cellulaires qui se produisent dans le développement de la maladie d’Alzheimer.