Le PSA génétiquement ajusté peut être plus précis que le PSA seul en tant que biomarqueur de dépistage du cancer de la prostate

Selon les données présentées au Congrès annuel 2022 de l’Association américaine de recherche sur le cancer (AACR) :.

“[PSA], en matière de dépistage et de détection du cancer de la prostate, reste controversé. Et la raison en est que bien que le PSA puisse certainement être un signe avant-coureur du cancer de la prostate… L’élévation du PSA peut également survenir en raison d’autres facteurs, par exemple, l’âge avancé, les infections ou la présence d’autres conditions », Linda Kachuri, PhD, MPH, du Département d’épidémiologie et de biostatistique de l’Université de Californie à San Francisco, a déclaré lors d’une présentation des résultats.

“Et donc, en raison de ces problèmes de sensibilité et de spécificité, actuellement, le dépistage du PSA n’est pas recommandé pour une utilisation systématique au niveau de la population. En particulier, le US Preventive Task Force lui a attribué une note C. Donc, même si c’est un biomarqueur qui a un énorme potentiel en ce moment, il n’est pas vraiment utilisé systématiquement pour le dépistage. »

Par conséquent, les chercheurs ont cherché à caractériser les déterminants génétiques des niveaux de PSA chez les hommes sans cancer de la prostate, en émettant l’hypothèse que la précision des tests pourrait être améliorée et personnalisée.

Dans l’étude en trois parties, les chercheurs ont mené une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) des niveaux de PSA chez les hommes sans cancer de la prostate ; développé et validé un score génétique PSA, calculant un PSA génétiquement ajusté ; et évalué l’utilité clinique du PSA génétiquement ajusté dans le contexte de la détection d’un cancer agressif de la prostate.

Dans GWAS, le plus grand du genre, 95 768 hommes sans cancer de la prostate ont été identifiés à l’aide des données des cohortes UK Biobank, BioVU, PLCO et Kaiser Permanente. Au total, l’étude a trouvé 128 variants associés au PSA statistiquement significatifs (P : <5 × 10-8), dont 82 étaient des variantes nouvellement découvertes et non signalées auparavant.

« Alors, quelle est la prochaine étape ? Que fait-on de ces informations ? Une façon d’utiliser cela est de construire un score génétique », a expliqué Kachuri. « Un score génétique ou un score polygénique, comme on les appelle communément, n’est en fait qu’une simple mesure cumulative de la prédisposition génétique d’une personne. La façon dont ceux-ci sont calculés est que nous construisons une somme pondérée des génotypes de quelqu’un pour la variance d’intérêt. »

Pour valider leur score génétique PSA, les chercheurs ont utilisé les données de 2 essais de prévention du cancer : l’essai de prévention du cancer de la prostate (PCPT ; n = 5 725) et l’essai de prévention du cancer au sélénium et à la vitamine E (SELECT ; n = 22 173).

Le score génétique PSA a expliqué 7,3% (P : = 7,0 × 10-98) des variations du PSA initial dans l’essai PCPT et 8,8 % (P : = 7,0 × 10-476) dans l’essai SELECT. De plus, le score n’était pas associé au statut du cancer de la prostate, selon le résumé, dans le PCPT (OR, 0,98 ; P : = .71) ou SELECT (OU, 1.04 ; P : = 0,98) essais, “ce qui confirme qu’il reflète une variation bénigne du PSA”, ont écrit les chercheurs.

“C’est encourageant, car nous sommes en mesure de montrer que ces variantes génétiques sont des prédicteurs robustes pour être efficaces”, a déclaré Kachuri.

Ensuite, les chercheurs ont exploré l’utilité clinique potentielle de l’ajustement génétique du PSA en examinant la reclassification aux seuils utilisés pour les références de biopsie dans un cadre réel à Kaiser Permanente.

“L’idée est que chaque personne a une valeur particulière pour ce score génétique, qui capture sa génétique unique. Ce que nous aimerions faire, c’est tenir compte de leurs informations dans leur valeur PSA », a déclaré Kachuri. “Une façon de penser à cela est que la valeur PSA observée est un peu bruyante, elle peut refléter la variation du PSA due au cancer, mais elle peut également capturer d’autres facteurs qui influencent le PSA. Et l’un de ces facteurs est la génétique. Ce que nous faisons effectivement ici, c’est que nous utilisons ce score génétique pour essayer de corriger une partie de ce bruit. En conséquence, la valeur de PSA génétiquement ajustée d’une personne peut être supérieure ou inférieure à son PSA mesuré en fonction de sa génétique. ”

Les chercheurs ont découvert qu’en utilisant le score génétique PSA au lieu du PSA, 19,6% des biopsies négatives auraient été évitées chez les hommes sans cancer de la prostate, et 15,7% des patients avec un score de Gleason inférieur à 7 auraient été reclassés comme inéligibles à la biopsie. .

À l’aide des 2 mêmes études, les chercheurs ont évalué le PSA génétiquement ajusté dans le cadre de la détection d’un cancer de la prostate agressif, défini comme un score de Gleason de 7 ou plus, un PSA de 10 ng/mL ou plus, un stade T3 ou T4, et/ou distant ou nodal. métastases. Ils ont constaté que le score de risque génétique, par rapport au PSA initial, était davantage associé à un cancer de la prostate agressif et induisait une aire sous la courbe (AUC) plus élevée dans l’essai PCPT (OR, 3,03 ; P : = 3,5 × 10-7 ; ASC, 0,72 contre 0,68, respectivement) et l’essai SELECT (OR, 3,37 ; P : = 3,5 × 10-11 ; ASC, 0,78 contre 0,74).

“Nos découvertes sont passionnantes car nous sommes en mesure de montrer que nous pouvons utiliser ces découvertes génétiques issues d’études d’association à l’échelle du génome pour améliorer potentiellement la détection du cancer de la prostate et, espérons-le, essayer de faire du PSA un biomarqueur de dépistage plus utile et plus précis. “, a conclu Kachuri, ajoutant que les études futures devraient inclure la performance du score génétique du PSA dans une population ancestralement diversifiée, car cette étude concernait principalement des hommes d’origine européenne, ainsi que la caractérisation de l’ajustement génétique du PSA dans une gamme de contextes cliniques et de populations de patients. .

Louis M. Weiner, MD, du Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, qui a été le modérateur de la conférence de presse, a félicité Kachuri, se demandant également comment elle voit cette technologie être adaptée à la pratique de routine.

“Je suis en fait assez optimiste sur le fait que c’est quelque chose qui peut être relativement plus facile à traduire que peut-être d’autres applications des scores de risque génétique”, a-t-elle répondu. «Et une partie de cela est que les tests génétiques et la mesure de l’information génétique se produisent déjà dans de nombreux contextes différents et différents systèmes de soins de santé. Ce type d’étude ne nécessite pas de séquençage du génome entier, cela peut être quelque chose qui peut être facilement réalisé avec le génotypage, qui est moins cher et aussi plus facile à mettre en œuvre.

De plus, la raison pour laquelle je suis optimiste quant à la traduction de ceci est que la partie compliquée consiste à calculer le score de risque génétique. Mais ensuite, la mise en œuvre est simple, car nous utilisons toujours le PSA, qui est un biomarqueur que les gens connaissent très bien et que les cliniciens connaissent bien. Cela a une période d’adoption légèrement inférieure. »

Référence:

Kachuri L, Graff RE, Berndt SI, et al. Les déterminants génétiques des niveaux de PSA améliorent le dépistage du cancer de la prostate. Présenté à : Réunion annuelle de l’AACR 2022 ; 8-13 avril ; La Nouvelle-Orléans, Louisiane. Résumé 8.

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