Le dépistage CRISPR révèle la perte de gènes dans la voie de signalisation du récepteur gamma de l’interféron :

Des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) ont découvert que la voie de signalisation du récepteur de l’interféron gamma (IFNgR) est essentielle pour la susceptibilité des tumeurs du glioblastome à être tuées par l’immunothérapie par lymphocytes T CAR. Le même phénomène a été observé dans d’autres tumeurs solides. Cette découverte peut expliquer en partie pourquoi les tumeurs liquides et solides répondent très différemment au traitement par CAR T-cell. La recherche est publiée dans : La nature:.

Un récepteur d’antigène chimérique (CAR) est une molécule synthétique qui commande spécifiquement aux lymphocytes T du système immunitaire d’identifier et de coller sur une cible ou un antigène. Les CAR reconnaissent les cibles situées à la surface des cellules tumorales. Bien que la thérapie CAR ait eu un impact transformateur sur le traitement des cancers hématologiques tels que la leucémie et le lymphome, elle ne s’est pas traduite par un succès similaire dans les tumeurs solides.

Pour identifier les voies de résistance dans les tumeurs solides, des chercheurs dirigés par Marcela Maus, MD, Ph.D., directrice du programme d’immunothérapie cellulaire au Mass General Hospital Cancer Center ont développé un écran d’inactivation CRISPR à l’échelle du génome dans le glioblastome.

“Avec un écran CRISPR, nous avons pu interroger l’intégralité du génome dans un format regroupé de manière totalement impartiale, au lieu de rechercher un ou deux gènes d’intérêt à la fois”, explique la première auteure Rebecca Larson, Ph.D. Cela a permis aux chercheurs de voir quels gènes sont perdus et de déterminer les mécanismes de résistance que les tumeurs solides utilisent pour échapper à la thérapie CAR T-cell. Dans cette étude, ils ont appliqué une pression sélective avec un CAR sur chaque cellule à code-barres de l’écran. “Nous avons ensuite séquencé les cellules et avons pu voir quelles cellules tumorales étaient vivantes après nous avoir dit quels gènes avaient été éliminés.”

Lorsque Larson et ses collègues ont appliqué le dépistage à plusieurs lignées cellulaires de glioblastome, y compris plusieurs lignées cellulaires dérivées de patients, ils ont découvert de manière inattendue que la perte de gènes dans la voie de signalisation de l’interféron gamma les rendait résistants à la destruction des cellules CAR T. “Cela signifie que ces gènes liés à l’interféron gamma sont nécessaires pour que la tumeur meure face à une voiture, quelque chose que nous n’avions pas connu auparavant et auquel nous ne nous attendions pas”, ajoute Larson.

Ce même schéma de résistance a également été trouvé in vivo dans des modèles de souris knock-out. Une étude plus approfondie dans d’autres types de tumeurs solides, y compris les lignées cellulaires pancréatiques, ovariennes et pulmonaires, a montré la même chose : la résistance à la thérapie CAR T-cell résultait de la perte de gènes de la voie gamma de l’interféron.

“Nous avons constaté que les cellules CAR T ne se lient pas aux cellules de glioblastome dépourvues de signalisation par l’interféron gamma”, a expliqué Larson, ajoutant que si l’interféron gamma ne tue pas directement le cancer, il rend les cellules tumorales plus collantes. “De cette façon, la cellule CAR T peut mieux s’y lier et éliminer la cellule cancéreuse.”

À l’inverse, les chercheurs ont observé que la voie de l’interféron gamma ne jouait aucun rôle sur la sensibilité de la leucémie, du lymphome ou du myélome multiple à la thérapie CAR T-cell. “Le fait que nous puissions voir comment les tumeurs solides et liquides réagissent de différentes manières à la thérapie CAR T-cell est très instructif pour la manière dont nous concevons une future thérapie.”

Pour aller de l’avant, cette découverte donne aux chercheurs une opportunité clinique sur deux fronts, selon Maus. Premièrement, l’amélioration des interactions de liaison des lymphocytes T / cellules tumorales en ciblant la voie de l’interféron gamma peut entraîner des réponses améliorées avec la thérapie par lymphocytes T CAR dans les tumeurs solides. Deuxièmement, le blocage de cette voie dans les tumeurs liquides peut aider à réduire les toxicités bien connues des thérapies CAR T-cell, connues sous le nom de syndrome de libération de cytokines. “Même si le traitement par CAR T-cell peut dans certains cas être incroyablement efficace avec des taux de guérison de plus de 40% dans certaines tumeurs liquides, la toxicité est une réelle préoccupation”, ajoute-t-elle. “Tamponner l’interféron gamma dans ces cancers pourrait conserver l’efficacité mais réduire les montagnes russes de la toxicité.”