La thérapie génique montre un succès modeste pour la cécité génétique :

SEATTLE – Les dernières données d’un essai clinique de phase 3 montrent que la thérapie génique peut contrer la dégénérescence visuelle associée à la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON). La thérapie, délivrée par injection intravitréenne, utilise un vecteur viral adéno-associé pour délivrer une copie corrigée du gène mitochondrial muté ND4.

LHON est une mutation mitochondriale rare, héritée de la mère, qui peut provoquer la cécité, le plus souvent chez les jeunes hommes, bien qu’elle ne se produise pas chez tous les individus porteurs de la mutation. La condition commence souvent par la cécité d’un œil, accompagnée ou suivie peu de temps par la cécité du deuxième œil. Les chercheurs pensent que le vecteur viral injecté est absorbé par les cellules ganglionnaires de la rétine, où le gène muté interfère avec la vision. Une fois synthétisée, une séquence ciblant les mitochondries facilite le transport de la protéine vers les mitochondries.

Le protocole de l’étude prévoyait l’injection d’un traitement dans un œil et d’un placebo dans l’autre, en utilisant le patient comme son propre témoin placebo. Les résultats dans l’œil traité étaient encourageants, bien que modestes. “Ce n’est pas sortir du stade approximatif. Mais pour les personnes dont la vision est dévastée par cette maladie, c’est certainement une première étape”, a déclaré Nancy J. Newman, MD, lors d’une conférence de presse tenue le 29 mars avant le 2022 réunion annuelle de l’American Academy of Neurology.

Newman a également noté une découverte surprenante : Une amélioration visuelle s’est également produite dans l’œil témoin du placebo. Cela a été noté dans des études précédentes, appelées RESCUE et REVERSE, et des études de suivi chez des singes ont trouvé un vecteur viral dans l’œil non affecté 3 à 6 mois après une injection. “Cela impliquerait une sorte de transport rétrograde vers le nerf optique opposé après avoir traversé le chiasme jusqu’à l’œil, mais cela va demander beaucoup de travail pour savoir exactement comment cela se produit”, a déclaré Newman.

Malheureusement, l’étude de phase 3 REFLECT a été conçue avant que ce processus ne soit compris. “Ce n’était pas une étude cas-témoins par personne, c’était à l’œil nu. Et c’était une erreur, car il s’avère qu’il y a un effet du second œil. Nous n’avons pas ici de témoins naïfs qui n’ont reçu aucun injection dans n’importe quel œil. C’est quelque chose que nous allons : [do going] vers l’avant “, a déclaré Newman.

Malgré le problème avec le placebo, les résultats étaient encourageants. “Les patients à qui on a injecté le médicament dans les deux yeux ont obtenu de meilleurs résultats que ceux à qui on a injecté un médicament dans un œil et un placebo dans un œil, ce qui suggère une sorte d’effet de dose. [into] les yeux. Ceux traités avec le médicament avaient plus d’inflammation oculaire, comme on pouvait également s’y attendre, mais tous étaient facilement traités avec des médicaments topiques “, a déclaré Newman.

Quels sont les effets à long terme ?

Natalia Rost, MD, qui préside le comité scientifique de l’AAN, a commenté après la présentation : “Nous sommes assez impressionnés par les progrès de la thérapie génique. La question est de savoir s’il y a des indications précoces que cette amélioration de la vision aura un effet durable ?”

Newman a répondu que les données en cours d’études antérieures sont également encourageantes concernant l’effet à long terme du traitement. À 4 ans, il y avait une différence de 16,5 lettres ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) entre les patients traités et les témoins d’histoire naturelle (P : <.01), "qui : [does] suggèrent que cet effet est maintenu ", a déclaré Newman, qui est professeur d'ophtalmologie et de neurologie à l'Université Emory d'Atlanta.

Rost s’est également demandé s’il serait possible de capturer les patients plus tôt dans le processus de leur maladie, dans l’espoir de contrer la dégénérescence avant qu’elle ne devienne suffisamment grave pour avoir un impact sur la vision. Newman a répondu en notant une autre surprise de la recherche. Des études antérieures avaient montré qu’une intervention alors qu’un seul œil était affecté avait peu d’impact sur la propagation de la maladie au deuxième œil, “ce qui était très décevant”, a déclaré Newman. Lorsqu’ils ont stratifié les patients en fonction du temps écoulé depuis la perte de vision, ils ont constaté que ceux qui avaient reçu le traitement 6 mois ou plus après la perte de vision avaient de meilleures réponses que ceux qui avaient été traités plus tôt.

Le mécanisme de cette découverte contre-intuitive reste incertain, “mais nous savons que dans cette maladie, lorsque les gens commencent tout juste à perdre cette vision, au cours des deux premiers mois, ils obtiennent un gonflement des axones de ces cellules ganglionnaires rétiniennes. “Notre hypothèse est que le gonflement peut en fait agir comme une barrière pour que le médicament pénètre dans les corps des cellules ganglionnaires rétiniennes et soit transfecté. Il s’avère donc que plus tôt n’est peut-être pas mieux”, a déclaré Newman.

L’étude a inclus des patients sur 13 sites dans le monde ; 48 ont été traités bilatéralement et 50 traités unilatéralement. Un peu moins de 80 % étaient des hommes, l’âge moyen était de 31,5 ans et la durée moyenne de la perte de vision était de 8,30 mois.

Après 1,5 an, l’amélioration de l’acuité visuelle la mieux corrigée entre les deuxièmes yeux affectés était plus forte dans le traitement oculaire, équivalant à +3 lettres ETDRS. Le premier œil affecté s’est amélioré de 19 lettres ETDRS et le deuxième œil affecté s’est amélioré de 16 (P : <.0001). L'amélioration dans les yeux du placebo était de +13 lettres ETDRS (P : <.0001).

Rost a siégé à un conseil consultatif scientifique ou à un conseil de surveillance des données pour Omniox. Newman a été consultant pour GenSight, Santhera / Chiesi et Neurophoenix, et a reçu un soutien à la recherche de GenSight et Santhera / Chiesi.

Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.

.

Leave a Comment