La réaction intestinale à la rapamycine prolonge la durée de vie des mouches femelles :

La rapamycine, cible mammifère de la rapamycine (mTOR), a prolongé la durée de vie des mouches femelles mais pas des mâles, grâce à des effets spécifiques au sexe sur les entérocytes qui tapissent l’intestin.

Des chercheurs de l’Institut Max Planck de biologie du vieillissement ont rapporté ces résultats dans une prépublication publiée dans : bioRxiv :et lors de la deuxième conférence Euro-Geroscience tenue en mars à Toulouse.

La rapamycine a une longue histoire et, à première vue, ses descendants – collectivement, les rapalogues

aussi un bel avenir.

La rapamycine est approuvée comme immunosuppresseur pour prévenir le rejet de greffe. Mais sa cible, mTOR, se situe à l’intersection de la détection des nutriments et des décisions de croissance cellulaire, ce qui lui confère un rôle central dans la vie des cellules.

Ce rôle central est la raison pour laquelle, s’il est approuvé à une dose comme immunosuppresseur, à faible dose, il améliore la réponse immunitaire des personnes âgées, mesurée par leur réponse au vaccin antigrippal. Et en oncologie, Afinitor (évérolimus ; Novartis) semble agir en modifiant la glycolyse et, par conséquent, la prolifération des lymphocytes T.

L’article, cependant, se concentre sur une autre revendication de gloire pour la rapamycine :
le fait qu’il s’agit “actuellement de la seule intervention pharmacologique qui prolonge la durée de vie de tous les principaux organismes modèles”, ont écrit les auteurs.

Francesca Macchiarini est directrice de programme et chef de la Direction des ressources biologiques, Division de la biologie du vieillissement à l’Institut national du vieillissement. Elle est responsable scientifique des NIH pour le programme de tests d’intervention (ITP) du NIA, un programme qui examine et teste rigoureusement les traitements susceptibles de prolonger la durée de vie et la durée de vie.

“La rapamycine a été découverte très, très tôt dans la vie de l’ITP, et c’est l’affiche enfantine de ce à quoi sert l’ITP”, a déclaré Macchiarini. BioWorld Science :. Les chercheurs de l’ITP ont signalé pour la première fois en 2009 que la rapamycine prolongeait la durée de vie et la durée de vie des souris, même si le traitement n’avait commencé que lorsque les animaux avaient déjà atteint l’âge mûr.

Le sexe compte :

Contrairement à la plupart des programmes de recherche de l’époque, l’ITP utilise des souris mâles et femelles dans ses études depuis sa création en 2000. La rapamycine a prolongé la durée de vie des souris mâles et femelles, mais l’effet était plus fort chez les femelles.

Ces résultats s’inscrivent dans un tableau plus large, à savoir que le vieillissement est étonnamment dichotomique. Des études génétiques suggèrent que chez les mouches des fruits et les souris, les ensembles de gènes qui affectent la longévité des mâles et des femelles sont pour la plupart distincts.

Et plusieurs des interventions réussies que l’ITP a identifiées :
par exemple, l’aspirine :
augmenter la longévité d’un seul sexe chez la souris.

Dans leur nouvelle étude, l’équipe a d’abord démontré que chez les mouches, la rapamycine prolongeait la durée de vie des femelles mais pas des mâles. L’équipe a testé trois concentrations différentes de rapamycine ajoutées à la nourriture ; les femelles vivaient plus longtemps que les témoins à toutes les doses, et les mâles à aucune d’entre elles.

En testant le mécanisme moléculaire des effets, l’équipe a d’abord montré que l’inhibition du complexe mTORC1 ne semblait pas être responsable des résultats. Étant donné que la restriction calorique avait amélioré la physiologie intestinale des mouches femelles lors de travaux antérieurs, l’équipe a ensuite testé si des modifications de la physiologie intestinale étaient responsables des effets de la rapamycine.

L’équipe a d’abord montré que les entérocytes, les cellules épithéliales qui tapissent le tissu intestinal, différaient chez les femmes et les hommes, et étaient également affectés différemment par la rapamycine.

Les entérocytes des mouches femelles étaient plus gros et présentaient des niveaux d’autophagie plus faibles, l’un des processus dont le déclin est une caractéristique cellulaire du vieillissement. Le traitement à la rapamycine a réduit la taille des cellules et augmenté les niveaux d’autophagie dans les entérocytes des femelles. En raison d’un effet de plancher en taille et d’un effet de plafond en autophagie, aucun effet ne s’est produit dans les entérocytes mâles.

Les chercheurs ont ensuite testé si l’élimination du gène de l’autophagie : Atg5 : affecte les capacités de la rapamycine. “C’est l’un des avantages de l’utilisation des mouches, car nous pouvons facilement manipuler l’expression des gènes dans différents tissus”, a déclaré le co-auteur Yu-Xuan Lu, chercheur postdoctoral à l’Institut Max Planck pour la biologie du vieillissement. BioWorld Science :.

Dans ces expériences, a-t-il dit, l’équipe a découvert que “la rapamycine peut changer … la chromatine uniquement dans l’intestin de la mouche, pas dans d’autres tissus”.

L’équipe prévoit de “voir si nous pouvons développer une nouvelle version de la rapamycine … un traitement ciblé spécifique aux tissus”, a déclaré Lu.

Une telle spécificité tissulaire, dans un sens, ne tire pas parti de la plus grande force de la rapamycine :
qu’il semble avoir des propriétés anti-âge générales. Mais comme l’a noté Lu, le vieillissement reste un problème épineux à résoudre, en partie en raison de l’absence d’une voie réglementaire pour les médicaments anti-âge par la FDA ou l’EMA.

Lors de la récente conférence Euro-Geroscience, Lu a déclaré : “Nous avons eu beaucoup de débats sur la manière dont nous pouvons convaincre la FDA et l’EMA”, qui ne considèrent actuellement pas le vieillissement comme une indication pour le développement thérapeutique.

Même si le vieillissement était accepté comme une indication, ce ne serait pas une mesure de critère d’évaluation utile par rapport aux changements fonctionnels dans des tissus spécifiques.

Pour voir les effets sur le vieillissement en général, “quoi que vous fassiez, vous devrez probablement attendre 10 ans”, a déclaré Lu. “Particulièrement dans l’industrie, je ne pense pas qu’une entreprise veuille investir du temps ou de l’argent.”

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