La protéine CLN7 défectueuse dans Batten est un canal chlorure, cible thérapeutique : Étude:

La protéine CLN7 qui est défectueuse dans une forme de maladie de Batten du nourrisson tardif est un canal chlorure qui régule la fonction des lysosomes, le compartiment de recyclage de la cellule, une nouvelle étude découverte.

Développer des traitements pour restaurer la fonction CLN7 ou moduler d’autres canaux de chlorure lysosomal pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse pour traiter les maladies liées à CLN7, ont suggéré les scientifiques.

Les détails de la découverte ont été publiés dans la revue : Avancées scientifiques :dans une étude intitulée «CLN7 est un canal chlorure organellaire régulant la fonction lysosomale :. »

Mutations dans : MFSD8 : gène provoque une forme de maladie de Batten tard-infantile, avec un âge de début entre 2 et 7 ans. Le gène fournit des instructions pour la protéine CLN7 présente dans la membrane des lysosomes, un compartiment acide à l’intérieur des cellules qui dégrade et recycle les déchets.

Ces mutations génétiques conduisent à l’accumulation de déchets toxiques – composés de graisses et de protéines appelées lipofuscines – qui finissent par tuer les cellules. Les cellules nerveuses sont sensibles à l’accumulation de lipofuscine, entraînant des déficiences motrices et mentales, des convulsions, des difficultés d’élocution et une perte de vision, toutes caractéristiques de ce type de maladie.

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Parce que la fonction exacte de CLN7 est inconnue, des chercheurs de l’Université des sciences et technologies de Chine ont conçu une étude pour déterminer son rôle, dans le but de soutenir l’identification de cibles thérapeutiques et le développement de nouvelles thérapies.

L’équipe a d’abord confirmé que la protéine CLN7 était située dans la membrane des lysosomes mais aussi dans les endosomes, un type de compartiment différent qui transporte et trie le matériel à l’intérieur de la cellule avant d’atteindre les lysosomes pour la dégradation.

La surproduction de la protéine CLN7 a favorisé la libération d’ions calcium à partir des lysosomes, ce qui a activé une protéine appelée calmoduline, conduisant à la fusion des endosomes aux lysosomes. Cela les a fait grossir, indiquant que CLN7 peut jouer un rôle dans le transport des ions à travers les membranes.

Sur la base de ces découvertes, le flux d’ions, qui portent une charge électrique, a été mesuré en suivant le courant électrique. Dans les cellules avec un excès de protéine CLN7, il y avait une augmentation significative du courant sortant, suggérant que des ions chargés positivement se sont déplacés dans le lysosome ou que des ions chargés négativement en sont sortis.

L’équipe a ensuite remplacé tous les ions chargés positivement – tels que le calcium, le potassium, le sodium et le magnésium – par du NMDG, une grosse molécule chargée positivement incapable de traverser les canaux membranaires. De manière inattendue, le courant sortant est resté inchangé.

Étant donné que le seul ion négatif présent était le chlorure, l’équipe a découvert que la réduction de la concentration d’ions chlorure éliminait le courant sortant. Cela suggère que CLN7 a médié le flux d’ions chlorure hors des lysosomes, ont noté les chercheurs.

La protéine CLN7 a en outre affiché des propriétés observées dans d’autres canaux chlorure, comme permettre le flux d’autres ions chargés négativement tels que l’iodure (ion iode) et le fluorure. Ensuite, l’exposition des cellules à trois produits chimiques connus pour bloquer les canaux de chlorure a réduit le flux de courant sortant de manière dose-dépendante.

De plus, la modification de la protéine CLN7 pour éliminer les acides aminés chargés positivement (les éléments constitutifs des protéines) censés interagir avec les ions chlorure négatifs a considérablement réduit le courant par rapport au CLN7 normal. Enfin, en supprimant : MFSD8 : Le gène a largement arrêté les courants de chlorure, tandis que l’ajout de CLN7 de souris a sauvé ces courants.

“Ces propriétés électrophysiologiques et pharmacologiques suggèrent que CLN7 agit comme un canal chlorure”, ont écrit les chercheurs.

Des expériences ont également confirmé que CLN7 joue un rôle indirect dans la modulation des niveaux de calcium dans les lysosomes, ainsi que dans la régulation du pH lysosomal et l’établissement d’un potentiel membranaire. C’est une différence de tension entre l’intérieur et l’extérieur du lysosome.

Ensuite, l’équipe a étudié l’impact de quatre : MFSD8 : mutations génétiques couramment observées chez les patients atteints de la maladie de Batten au stade infantile tardif. Alors que les quatre mutations réduisaient les courants de chlorure par rapport au CLN7 normal, deux des mutations qui conduisaient à des symptômes plus graves présentaient des défauts plus graves de la fonction des canaux chlorure.

“Ces résultats peuvent fournir une explication mécaniste partielle des degrés différentiels de symptômes cliniques parmi ces quatre mutations CLN7”, ont noté les scientifiques.

Enfin, la taille des lysosomes dans les cellules embryonnaires cultivées isolées de souris élevées sans CLN7 était plus grande que les cellules normales en raison de l’accumulation de lipofuscines, comme on le voit chez les patients CLN7. L’ajout de CLN7 dans les cellules a considérablement réduit cette accumulation.

Dans les cellules de souris dépourvues de CLN7, il y avait également une diminution de la capacité du lysosome à dégrader les protéines et une augmentation des niveaux d’oxydation des lipides de type graisse, “qui peut être un facteur important conduisant à la mort cellulaire dans la maladie CLN7”, a écrit le scientifique. .

Les souris elles-mêmes présentaient une accumulation de lipofuscines dans leur cerveau et, à l’âge de 4 à 6 mois, présentaient une dégénérescence rétinienne, compatible avec la perte de vision observée chez les patients.

“Ensemble, nos découvertes suggèrent que le développement de médicaments spécifiques pour restaurer la fonction mutante CLN7 ou pour réguler d’autres canaux/transporteurs lysosomiques similaires de chlorure attendus devrait être une stratégie thérapeutique prometteuse pour atténuer les maladies liées à CLN7”, ont écrit les scientifiques.

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