La modification de la voie métabolique stimule les changements neuronaux et comportementaux chez la souris | : Spectre:

Puissance cérébrale : Une mutation dans un gène métabolique dans les neurones de souris recâble la substance blanche.

Les souris présentant des mutations qui affectent le transport d’un métabolite cellulaire clé ont altéré la structure neuronale et synaptique et certains traits de type autistique, selon une paire de nouvelles études.

Le métabolite, appelé acétyl coenzyme A (acétyl-CoA), module une voie de contrôle de la qualité à l’intérieur du réticulum endoplasmique – le centre de fabrication des protéines de la cellule – assurant la destruction de toutes les protéines mal repliées.

Les souris avec une mutation dans SLC33A1, un gène qui augmente le mouvement de l’acétyl-CoA à travers ce hub, ont des traits de type autistique, ont montré les chercheurs en 2016.

Des traits similaires, mais pas identiques, apparaissent chez les souris présentant des mutations dans deux autres gènes – SLC13A5 et SLC25A1 – qui, avec SLC33A1, garantissent que l’acétyl-CoA est correctement transporté vers le réticulum endoplasmique, selon les nouvelles études.

“Ces trois modèles de souris prouvent qu’en effet une connexion génétique chez l’homme est réelle”, déclare Luigi Puglielli, professeur de médecine au Waisman Center de l’Université du Wisconsin-Madison, qui a dirigé les trois études.

Les gènes et d’autres comme eux peuvent être associés à l’autisme chez les personnes, selon certaines recherches. Par exemple, les cellules de personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2 lié à l’autisme ont également une expression modifiée de SLC25A1.

Le réticulum endoplasmique interagit étroitement avec les mitochondries productrices d’énergie pour gouverner le métabolisme. Ensemble, les articles mettent en lumière le rôle souvent ignoré du métabolisme dans le développement du cerveau, déclare Victor Faundez, professeur de biologie cellulaire à l’Université Emory d’Atlanta, en Géorgie, qui a dirigé les travaux sur le 22q mais n’a pas participé aux nouvelles études.

“Les gens vont recevoir cela avec joie et, je pense, avec scepticisme”, a déclaré Faundez. «Le scepticisme va venir de personnes qui ont des opinions dogmatiques sur la façon dont vous étudiez la génétique de ces troubles dans des modèles animaux. Je pense que c’est une grande contribution parce que cela me dit qu’un processus qui a été négligé par l’étude affecte le comportement de manière considérable. »

JE:n l’ouvrage SLC25A1, publié dans : Cerveau: en février, les chercheurs ont surexprimé le gène dans les neurones du cerveau antérieur des souris. Les cellules des animaux avaient des niveaux accrus d’acétyl-CoA et de citrate – le moteur du cycle qui produit l’énergie cellulaire dans les mitochondries.

Les souris modèles ont montré des différences de comportement par rapport aux témoins : Ils ont sauté de manière répétitive dans leurs enclos et enterré moins de billes lors d’un test standard de comportements répétitifs. Dans un test de mémoire, ils ont passé plus de temps que les témoins à étudier à la fois des objets nouveaux et familiers, et ils n’ont pas montré la préférence typique pour un objet nouveau. Leurs interactions sociales sont restées inchangées.

Dans un article publié dans : Communications cérébrales : en janvier, des souris avec SLC13A5 surexprimé ont également montré le comportement de saut et enterré quelques billes. Et contrairement aux témoins, ils n’ont montré aucune préférence pour une nouvelle souris par rapport à une souris familière, montrant un comportement social altéré non observé chez les souris SLC25A1.

Les différences entre les modèles – et leurs écarts par rapport à de nombreuses autres souris modèles d’autisme, qui montrent souvent une augmentation de l’enfouissement du marbre – sont probablement dues au fait qu’aucun des gènes ne provoque l’autisme chez les personnes seules, dit Faundez. “Cela me dit que cela fait partie d’un ensemble de gènes qui modifient la sortie comportementale.”

Par rapport aux témoins, les souris SLC25A1 avaient plus de microglie qui présentaient un schéma de ramification associé à une activation accrue – qui se produit en réponse à des dommages neuronaux – même si les cellules avaient des niveaux typiques d’expression de SLC25A1. Le modèle de souris a également montré des changements structurels dans leur substance blanche, mais pas dans d’autres types de cellules, y compris les astrocytes et les oligodendrocytes.

Les neurones des souris SLC25A1 semblaient mûrir plus rapidement que ceux des témoins et montraient plus de branches, de densité synaptique et d’excitabilité.

La mutation a modifié l’expression de 99 protéines dans l’hippocampe et de 227 dans le cortex, ainsi que la proportion de 253 peptides marqués par l’acétyl-CoA dans ces zones cérébrales. De nombreuses protéines et peptides affectés sont impliqués dans des processus associés au développement des synapses, ont découvert les chercheurs.

T :es articles soutiennent la littérature émergente selon laquelle la fonction mitochondriale est importante pour le développement du cerveau et peut être liée à l’autisme, dit Faundez.

Les résultats correspondent à une théorie selon laquelle une modification du métabolisme au début du développement peut empêcher les neurones de mûrir au moment opportun, explique Elizabeth Jonas, professeur de médecine interne et de neurosciences à l’Université de Yale, qui n’a pas participé aux travaux. Les mitochondries des modèles murins du syndrome du X fragile ne parviennent pas à fermer une fuite membranaire qui n’est nécessaire qu’au début du développement. Et, comme les souris SLC25A1, les souris X fragiles présentent des niveaux élevés de citrate, a découvert Jonas.

Les neurones des deux études « grandissent trop ; ils poussent trop loin; ils établissent trop de connexions synaptiques aberrantes, car ils sont toujours dans cet état immature, et cela est défini par ce métabolisme », explique Jonas. “Nous voyons ce métabolisme se produire de plus en plus dans différents contextes.”

Puglielli dit qu’il prévoit ensuite de disséquer davantage les raisons biochimiques et métaboliques pour lesquelles les trois souris modèles diffèrent les unes des autres, et de sonder davantage de cibles génétiques qui affectent la voie de l’acétyl-CoA.

Citez cet article : https://doi.org/10.53053/JQMU9755 :

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