Des chercheurs de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) disent avoir découvert que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont une “signature génétique” claire de la maladie dans leurs cellules T mémoire. Les scientifiques, qui ont publié leur étude “L’analyse transcriptionnelle des lymphocytes T mémoires périphériques révèle des signatures génétiques spécifiques à la maladie de Parkinson” dans npj Maladie de Parkinson :espèrent que le ciblage de ces gènes ouvrira la voie à de nouveaux traitements et diagnostics de la maladie de Parkinson.
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative à plusieurs stades dont l’étiologie est largement inconnue. Des découvertes récentes ont identifié des caractéristiques auto-immunes associées à la MP, notamment des rôles pour les lymphocytes T. Pour caractériser davantage le rôle des lymphocytes T dans la MP, nous avons effectué un séquençage d’ARN sur des PBMC et des sous-ensembles de lymphocytes T mémoire CD4 et CD8 périphériques dérivés de patients atteints de MP et de témoins sains appariés selon l’âge », écrivent les enquêteurs.
“Lorsque les groupes ont été stratifiés en fonction de leur réactivité des lymphocytes T à l’alpha-synucléine (α-syn) en tant que proxy d’une réponse auto-immune inflammatoire en cours, l’étude a révélé un large profil d’expression différentielle des gènes dans les sous-ensembles de lymphocytes T mémoire et un gène spécifique associé à la maladie de Parkinson. Signature. Nous avons identifié un enrichissement significatif des signatures transcriptomiques précédemment associées à la MP, notamment pour le stress oxydatif, la phosphorylation, l’autophagie des mitochondries, le métabolisme du cholestérol et l’inflammation, ainsi que les protéines de signalisation des chimiokines CX3CR1, CCR5 et CCR1.
En outre, nous avons identifié des gènes dans ces cellules périphériques qui se sont déjà révélés impliqués dans la pathogenèse de la MP et exprimés dans les neurones, tels que LRRK2, LAMP3 et l’aquaporine. Ensemble, ces résultats suggèrent que les caractéristiques des lymphocytes T circulants avec des réponses spécifiques α-syn chez les patients atteints de MP donnent un aperçu des processus interactifs qui se produisent au cours de la pathogenèse de la MP et suggèrent des cibles d’intervention potentielles. »
“La maladie de Parkinson n’est généralement pas considérée comme une maladie auto-immune”, déclare la professeure adjointe de recherche LJI Cecilia Lindestam Arlehamn, PhD. “Mais tous nos travaux indiquent que les lymphocytes T jouent un rôle dans la maladie.”
“Maintenant que nous pouvons voir ce que font ces cellules T, nous pensons que l’intervention avec des thérapies par anticorps pourrait avoir un impact sur la progression de la maladie, en particulier au début”, ajoute le professeur LJI Alessandro Sette, D. BioL. Sci., Qui a dirigé le travail avec Lindestam Arlehamn.
La maladie de Parkinson progresse à mesure que meurent les neurones producteurs de dopamine dans le cerveau. Malheureusement, les scientifiques n’ont pas été en mesure de déterminer ce qui cause cette mort cellulaire – bien qu’ils aient un indice : Les neurones condamnés contiennent des amas d’une protéine endommagée appelée alpha-synucléine.
Les recherches du LJI suggèrent que ces amas pourraient finalement réduire au silence les neurones producteurs de dopamine. Sette et Lindestam Arlehamn ont récemment montré que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont des cellules T qui ciblent l’alpha-synucléine au début de la maladie de Parkinson. Les cellules T auto-réactives peuvent endommager les propres cellules du corps, y compris les neurones. En fait, les cellules T auto-réactives sont les coupables de nombreuses maladies auto-immunes.
Cibles médicamenteuses inattendues découvertes :
La nouvelle étude offre un moyen potentiel d’arrêter ces lymphocytes T dans leur élan. L’équipe du LJI a découvert que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson possèdent des lymphocytes T mémoire avec une signature génétique spécifique. Ces gènes semblent responsables du ciblage de l’alpha-synucléine et pourraient causer une inflammation continue dans les cas de Parkinson.
“L’identification de ces gènes permettra de voir quels patients ont des lymphocytes T qui répondent à l’alpha-synucléine et lesquels ne le font pas”, explique Lindestam Arlehamn.
Un gène important exprimé dans ces lymphocytes T est LRRK2. Ce gène est associé au type génétique ou familial de la maladie de Parkinson. Les neurones de nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson expriment LRRK2, mais la nouvelle étude est la première à montrer ce gène exprimé dans les cellules T.
Mais bon nombre des gènes exprimés dans ces lymphocytes T étaient complètement inattendus et n’étaient pas liés auparavant à la maladie de Parkinson. “Cette découverte suggère que nous avons trouvé de nouvelles cibles pour des thérapies potentielles”, déclare Sette.
Les scientifiques ont trouvé ces gènes exprimés dans des échantillons de sang prélevés au John and Susan Major Center for Clinical Investigation de LJI et par des collaborateurs de l’étude à l’UC San Diego, au Columbia University Irving Medical Center et à l’Université de l’Alabama à Birmingham.
“Nous n’aurions pas pu faire tout ce travail sans les donneurs de sang locaux et le travail instrumental de notre centre d’investigation clinique”, déclare Lindestam Arlehamn. “Tout le monde nous envoie ses échantillons de sang, et le Centre d’investigation clinique LJI les traite.”
À l’avenir, Lindestam Arlehamn et ses collaborateurs prévoient d’étudier des échantillons de cerveau post-mortem. Ces travaux confirmeront si les mêmes cellules T autoréactives trouvées dans le sang ciblent également les neurones chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. L’équipe souhaite également rechercher d’autres cibles, appelées antigènes, qui pourraient être reconnues par les lymphocytes T chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
Pour traduire ces travaux en nouvelles thérapies, il sera important que les scientifiques étudient comment ils peuvent activer ou inhiber différents gènes à différents stades de la progression de la maladie de Parkinson.
“Nous avons maintenant de nombreuses pistes pour de futures recherches”, note Sette.