La FDA rédige des directives sur l’édition du génome et les thérapies cellulaires CAR T :

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié deux projets de lignes directrices concernant le développement de produits de thérapie génique humaine qui intègrent l’édition du génome des cellules somatiques humaines et des produits de cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR).

Intégrer l’édition du génome :

Dans le projet de directives sur les produits de thérapie génique humaine qui intègrent l’édition du génome humain, la FDA propose des recommandations sur les informations qui doivent être incluses dans une demande de nouveau médicament expérimental (IND). Le projet de directives, publié le 15 mars par le Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) de la FDA, fournit des informations sur la conception des composants, la fabrication et les tests des composants, la fabrication et les tests des produits, ainsi que les études précliniques et cliniques.

“La FDA évalue l’humain : [genome editing] produits utilisant une approche scientifique pesant les avantages et les risques de chaque produit », a écrit l’agence. Le profil bénéfice-risque de chaque produit dépend de l’indication proposée et de la population de patients, de l’étendue et de la durée du bénéfice thérapeutique obtenu et de la disponibilité d’options thérapeutiques alternatives. Certains des risques spécifiques associés à : [genome editing] les approches incluent l’édition hors cible, les conséquences involontaires de l’édition sur et hors cible, et les effets inconnus à long terme de l’édition sur et hors cible. »

La FDA recommande aux sponsors de produits d’utiliser une plate-forme de conception qui s’applique le mieux à leur cible génomique et au type de modification envisagée. L’IND doit inclure une description des processus de conception et de sélection et une justification de cette approche. La FDA recommande également que l’IND inclue les séquences des composants d’édition du génome. “Nous recommandons aux sponsors d’optimiser : [genome editing] composants pour réduire le potentiel de modification du génome hors cible, dans la mesure du possible », selon le projet de directives.

Les composants d’édition du génome peuvent être administrés : invivo : ou utilisé pour modifier des cellules : ex vivo:. Lorsque les composants sont administrés : invivo : sous forme d’ADN, d’ARN et/ou de protéines via des nanoparticules, la FDA considère que les composants d’édition du génome sont les ingrédients pharmaceutiques actifs ou les substances médicamenteuses. Quand dans sa formulation finale pour : invivo : administration, un composant d’édition du génome est généralement considéré comme un produit médicamenteux, a écrit la FDA. Si le composant d’édition du génome est utilisé pour modifier des cellules : ex vivo:la qualité du composant est considérée comme « critique » pour la fabrication du produit final.

L’IND doit contenir une description détaillée du processus de fabrication, du plan de test et des procédures analytiques utilisées pour les tests. Le projet de directives énonce les données de fabrication et de test spécifiques nécessaires pour chaque type de produit d’édition du génome.

Pour les études précliniques, le projet de lignes directrices recommande d’effectuer in vitro et : invivo : des études de preuve de concept pour établir la faisabilité et soutenir la justification scientifique du produit dans un essai clinique. La FDA recommande également des études de sécurité précliniques permettant d’identifier les risques potentiels associés à l’administration du produit. Enfin, l’agence recommande des études de biodistribution, qui peuvent fournir des informations sur l’étendue de l’activité d’édition dans les tissus cibles et non cibles.

Dans les études cliniques, l’objectif des promoteurs devrait être de traiter les risques liés au produit lui-même, ainsi que les risques associés à l’édition sur et hors cible associée à l’édition du génome. La conception des essais cliniques doit inclure une sélection appropriée des patients, une approche efficace et sûre de l’administration (telle qu’un dosage basé sur des données), une surveillance adéquate de la sécurité, des critères d’évaluation appropriés et un suivi de la sécurité à long terme d’au moins 15 ans après la première administration.

Développement de produits CAR T cell :

Dans le projet de directives publié sur le développement de produits à base de cellules CAR T, la FDA offre des informations sur les éléments de chimie, de fabrication et de contrôle (CMC) ; pharmacologie et toxicologie; conception d’études cliniques; et des recommandations spécifiques aux produits de cellules CAR T autologues ou allogéniques.

“L’accent mis par CMC dans toutes les phases de développement est la sécurité des produits et le contrôle de la fabrication”, a déclaré la FDA dans son nouveau projet de directives. “Nous recommandons que les cellules CAR T soient développées selon une approche de cycle de vie où les informations peuvent être recueillies au cours du développement du produit et soumises d’une manière appropriée à l’étape.”

La FDA a noté que les sponsors apporteront des modifications au processus de conception et de fabrication des cellules CAR T ou à l’installation de fabrication pendant le développement ou après l’approbation. Cependant, les changements qui impliquent la construction CAR ou le passage d’un produit autologue à un produit allogénique entraîneraient généralement un nouveau produit qui devrait être soumis via une nouvelle IND. Chaque changement est évalué au “cas par cas” et doit être communiqué à l’agence par le biais d’un amendement IND demandant des conseils ou une demande de réunion formelle.

Les directives décrivent également les considérations relatives aux tests précliniques pour le composant vecteur et le composant cellulaire de la cellule CAR T, ainsi que : invivo : tests, et les tests supplémentaires qui peuvent être nécessaires pour les cellules CAR T avec des modifications. Les cellules CAR T peuvent inclure des composants supplémentaires dans le transgène, tels que des gènes suicides, des gènes de détection/sélection ou des éléments immunomodulateurs. Des techniques d’édition de gènes ou de silençage génique peuvent également être utilisées pour modifier les cellules CAR T afin de réduire l’immunogénicité (par exemple, pour les cellules CAR T allogéniques) ou d’augmenter l’activité ou la persistance », a écrit la FDA. Des tests précliniques supplémentaires peuvent être nécessaires pour les nouvelles molécules accessoires et les modifications génétiques afin d’évaluer la fonctionnalité des éléments spécifiques et la sécurité du produit expérimental.

Le projet de lignes directrices offre également des considérations pour le développement clinique de phase précoce des cellules CAR T chez les patients atteints de cancer. L’objectif de ces premiers essais cliniques devrait inclure la sécurité, la détermination de la posologie optimale, les études pharmacocinétiques / pharmacodynamiques, l’évaluation de l’efficacité et la sélection d’une population appropriée pour d’autres études cliniques ultérieures, selon la FDA.

Projet de directives sur les produits d’édition de gènes humains :

Projet de directives sur les produits CAR T cell :

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