Une collaboration de recherche multi-instituts a reçu une subvention de 12 millions de dollars du National Heart Lung and Blood Institute pour comprendre ce qui se cache derrière les limites des thérapies géniques actuellement testées chez les personnes atteintes d’hémophilie A.
L’objectif est d’utiliser ces informations pour développer des thérapies géniques plus sûres et durables pour la maladie.
Le projet, intitulé «Vers une thérapie génique plus sûre pour l’hémophilie A :“Sera dirigé par Roland Herzog, PhD, professeur de pédiatrie, professeur d’immunologie à la Riley Children’s Foundation et directeur du programme de thérapie génique et cellulaire à l’Indiana University School of Medicine.
Le traitement standard de l’hémophilie A est la thérapie de remplacement, qui fournit aux patients le facteur VIII (FVIII) de la protéine de coagulation sanguine qui leur manque pour prévenir ou traiter les saignements. Cette approche nécessite souvent que les patients reçoivent des perfusions régulières pour le reste de leur vie.
En délivrant aux cellules une version saine de : F8 : qui fournit des instructions pour produire le FVIII, la thérapie génique a le potentiel d’être une approche thérapeutique à long terme, voire un remède, pour l’hémophilie A.
Plusieurs thérapies géniques sont actuellement testées dans des essais cliniques, y compris des études de phase 3. La plupart utilisent un virus adéno-associé (AAV) modifié et inoffensif pour transporter et délivrer le gène modifié aux cellules hépatiques, principaux producteurs de facteurs de coagulation de l’organisme.
Les thérapies virales ne peuvent être administrées qu’une seule fois en raison de la réponse immunitaire naturelle de l’organisme contre le porteur du virus, qui serait renforcée lors d’expositions ultérieures.
Une seule dose de thérapie génique peut encore favoriser des réponses immunitaires contre elle, ce qui peut non seulement causer des dommages au foie, mais également limiter son efficacité. En tant que tel, il est recommandé aux patients de commencer un traitement immunosuppresseur peu de temps avant de recevoir une thérapie génique.
« Plusieurs entreprises ont pris : [gene therapy] dans les essais cliniques, et dans certains de ces essais, les patients semblaient initialement guéris. Mais ce qu’ils ont tous en commun, c’est qu’ils doivent délivrer une grande partie du virus pour obtenir les résultats souhaités, et au fil du temps, les niveaux de facteur de coagulation ont commencé à baisser », a déclaré Herzog dans un communiqué de presse universitaire.
De plus, les patients ont également présenté des lésions hépatiques légères et prolongées, malgré un traitement immunosuppresseur au cours de la première année de thérapie génique.
Bien que ces résultats aient soulevé des questions sur la sécurité et la durabilité de ce type d’approche, les causes de ces limitations restent inconnues, ce qui les empêche d’être corrigées.
“Il s’agit d’une question médicale incroyablement importante et urgente, et elle nécessite la synergie de plusieurs groupes aux expertises différentes pour se réunir et résoudre un problème qu’ils ne pourraient pas résoudre seuls”, a déclaré Herzog.
Herzog et ses collègues pensent que plusieurs caractéristiques de la biologie de l’AVV et du FVIII sont à l’origine des problèmes de sécurité signalés et limitent la durabilité de la production de FVIII à des niveaux thérapeutiques.
Le projet récompensé, qui est divisé en trois études distinctes, combinera une expertise en biologie de l’AVV et du FVIII, des réponses au stress cellulaire et de l’immunologie.
La première étude, “Surmonter le mauvais repliement des protéines FVIII et la toxicité cellulaire”, sera dirigée par Randal J. Kaufman, PhD, directeur du programme sur les maladies dégénératives au Sanford Burnham Prebys Center for Genetic Disorders and Aging Research.
Il étudiera la toxicité cellulaire et le stress qui peuvent être déclenchés par la production de FVIII, qui est sujet au mauvais repliement, à l’agrégation et à la rétention dans le réticulum endoplasmique, un organite cellulaire impliqué dans la production, la modification et le transport des protéines.
Des recherches antérieures ont montré qu’une production fortement accrue de FVIII entraîne la formation d’amas de FVIII toxiques dans le réticulum endoplasmique, un stress cellulaire et des réponses inflammatoires, ainsi que le développement d’un cancer du foie.
Les chercheurs évalueront ces processus et détermineront si la production de nouvelles versions de FVIII qui se replient plus efficacement et sont libérées plus facilement dans la circulation sanguine pourrait constituer de meilleures options de thérapie génique.
La deuxième étude, «Biologie des particules vectorielles AAV sous-génomiques :« Étudiera comment les méthodes de production d’AAV entraînent involontairement des molécules susceptibles de favoriser des dommages cellulaires ou le cancer.
L’objectif est également de développer des stratégies pour réduire ou éliminer la formation de ces molécules toxiques.
L’étude sera dirigée par Weidong Xiao, PhD, professeur de pédiatrie à l’École de médecine de l’Université de l’Indiana, avec des contributions majeures des chercheurs de l’Université de l’Indiana, Junping Zhang, PhD, et Anh Lam, PhD.
Herzog et Ype de Jong, MD, PhD, professeur adjoint de médecine au Sanford I. Weill Medical College de l’Université Cornell, dirigeront conjointement la troisième étude, intitulée “Mécanismes des réponses immunitaires innées et adaptatives au transfert de gènes AAV-FVIII :. »
Les chercheurs analyseront les réponses immunitaires innées et adaptatives déclenchées par la thérapie génique à base d’AAV pour l’hémophilie A, ainsi que leur rôle dans la perte progressive de la production de FVIII. Le système immunitaire inné est la première ligne de défense du corps et est composé de cellules avec lesquelles les gens sont nés, tandis que le système immunitaire adaptatif est acquis par l’exposition à un microbe ou une molécule donné.
Les données des trois études interconnectées devraient faciliter la conception de vecteurs viraux et de protocoles, résultant en des thérapies géniques plus sûres, plus efficaces et plus durables.
“J’espère que nos études aideront le domaine dans son ensemble à progresser vers la guérison de l’hémophilie A”, a déclaré Herzog.
Pour soutenir le projet, la subvention financera également un noyau qui génère des cellules hépatiques humaines et un noyau qui fabrique des porteurs viraux de thérapie génique et les analyse au niveau moléculaire.
Les chercheurs impliqués dans le projet seront régulièrement conseillés par un conseil consultatif scientifique interne et externe.