Deux mutations rares du gène APOE – APOE ε4 (R251G) et APOE ε3 (V236E) – réduisent considérablement le risque de développer la maladie d’Alzheimer (MA), selon les résultats d’une vaste étude d’association génétique.
L’APOE ε4 (R251G) est une variante récemment identifiée et modificatrice du risque dans la région de liaison aux lipides de l’APOE qui est héritée avec l’APOE ε4 et réduit le risque de MA de plus de 60 %.
“L’APOE ε4 est le facteur de risque génétique le plus important pour la MA d’apparition tardive, et l’identification de variants génétiques contrebalançant son risque associé peut apporter un nouvel éclairage sur son rôle dans la conduite de la MA”, Yann Le Guen, PhD, Département de neurologie et des sciences neurologiques, Stanford University, Californie, a déclaré: Nouvelles médicales de Medscape.
“Nous espérons que nos découvertes conduiront au développement de nouveaux médicaments imitant l’effet de ces variantes génétiques sur l’APOE afin de réduire l’impact de l’APOE ε4 sur la pathologie de la MA”, a déclaré Le Guen.
L’autre variante, APOE ε3 (V236E), est co-héritée avec APOE ε3 et réduit le risque de MA de plus de 50 %. Il a déjà été démontré qu’il était associé à une diminution de la MA dans des cohortes plus petites, mais de manière plus robuste dans cet ensemble de données plus large, selon les auteurs.
L’étude a été publiée en ligne le 31 mai dans : JAMA Neurologie.
Nouvelles cibles de médicaments :
R251G et V236E sont tous deux des variants faux-sens qui modifient un seul acide aminé dans la séquence de la protéine APOE. Ils sont extrêmement rares; la fréquence estimée de la population est inférieure à 0,1 %.
Pour identifier ces variantes protectrices rares, les chercheurs ont extrait les données génétiques de plusieurs études portant sur 544 384 personnes, dont 67 896 personnes atteintes de MA, 28 484 personnes de cas de MA par procuration (individus ayant un parent au premier degré atteint de MA) et 340 306 personnes témoins en bonne santé.
Les deux variants étaient associés à une réduction plus que doublée du risque de MA, avec un rapport de cotes de 0,44 pour le R251G et de 0,37 pour le V236E.
De plus, parmi les porteurs de V236E, il y avait un retard de 10,5 ans dans l’âge d’apparition de la MA par rapport aux non-porteurs ; parmi les transporteurs R251G, il y avait une tendance vers un délai de 6 ans.
Avec les deux variantes, l’incidence cumulée de la MA augmentait plus lentement avec l’âge.
Les chercheurs notent que l’emplacement de ces variants protecteurs – près de la partie carboxyl-terminale de l’APOE – renforce les études suggérant que le domaine C-terminal joue un rôle important dans la pathogenèse de la MA.
“Les importantes réductions de risque signalées ici suggèrent que la chimie des protéines et les tests fonctionnels de ces variantes devraient être poursuivis, car ils ont le potentiel de guider le développement de médicaments ciblant l’APOE”, écrivent-ils.
“Nous espérons que des travaux ultérieurs permettront d’élucider les mécanismes à l’origine de cet effet protecteur, ouvrant la voie à de nouvelles thérapies, telles que de petites molécules, qui réduisent la pathologie de la maladie d’Alzheimer et retardent l’apparition de la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Le Guen. Nouvelles médicales de Medscape.
Contrer le risque APOE ε4 :
Dans un éditorial lié, Gil Rabinovici, MD, et Dena Dubal, MD, PhD, du Département de neurologie de l’Université de Californie à San Francisco, notent que si ces variantes de l’APOE sont très rares, “l’ampleur de leurs effets observés est large et approfondira ainsi notre compréhension des voies biologiques par lesquelles l’APOE modifie profondément le risque de MA. »
En plaçant les résultats dans un contexte plus large et clinique, Rabinovici et Dubal notent que le fait d’avoir R251G en association avec APOE ε4, ou V236E en association avec APOE ε3, a entraîné un effet protecteur “similaire ou même supérieur au degré de protection fourni par APOE ε2 Dans le cas de R251G, une seule substitution d’acide aminé annulait le risque de porter APOE ε4.
« Une meilleure compréhension de ces voies permettra probablement d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques qui peuvent retarder ou éventuellement prévenir la maladie, même chez les personnes à haut risque génétique en raison de l’APOE ε4 ou de variantes génétiques pathogènes autosomiques dominantes, ou même chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer d’apparition tardive », ajoutent-ils. .
L’étude a été financée par les National Institutes of Health, le programme de financement de la recherche et de l’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne, l’Association Alzheimer, le Fonds Iqbal Farrukh et Asad Jamal et le Programme conjoint de l’UE – Recherche sur les maladies neurodégénératives. Le Guen n’a révélé aucune relation financière pertinente. Une liste complète des divulgations des auteurs est disponible avec l’article original. Rabinovici et Dubal sont rédacteurs associés de JAMA Neurology.
JAMA Neurologie. Publié en ligne le 31 mai 2022. Résumé, Editorial :
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