Des scientifiques font la lumière sur l’impact “critique” de la protéine TDP-43 dans la SLA – ALS News Today :

Deux équipes indépendantes de scientifiques ont découvert le mécanisme moléculaire par lequel la localisation anormale de la protéine TDP-43, caractéristique de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), conduit à des niveaux réduits d’une autre protéine, appelée UNC13A, qui est importante pour la fonction des cellules nerveuses . .

Les résultats montrent également que certaines variations dans : UNC13A : gène, qui sont associés à la SLA, sont plus sensibles aux effets du TDP-43 anormal.

« Ici, nous voyons deux équipes de recherche indépendantes converger pour expliquer comment : [genetic variations] peut être un facteur critique contribuant à toute une classe de maladies neurodégénératives, ainsi qu’une cible thérapeutique potentielle », a déclaré Thomas Cheever, PhD, directeur de programme à l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS), dans un communiqué de presse.

Les résultats ont été publiés dans une paire d’études dans: Nature:intitulé “La perte de TDP-43 et les SNP à risque de SLA entraînent un mauvais épissage et l’épuisement de l’UNC13A“Et”TDP-43 réprime l’inclusion d’exons cryptiques dans le gène FTD – ALS : UNC13A :. »

La protéine TDP-43 réside normalement dans le noyau (le compartiment qui abrite l’ADN d’une cellule), où elle aide à réguler la façon dont certains gènes sont « lus ». Dans presque tous les cas de SLA, cependant, cette protéine forme des amas anormaux à l’extérieur du noyau. Ces agrégats de protéine TDP-43 sont également caractéristiques d’une maladie apparentée appelée démence frontotemporale (FTD), dans laquelle des parties du cerveau s’atrophient ou rétrécissent.

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La protéine UNC13A, codée par un gène du même nom, joue un rôle important dans le maintien de la santé des synapses, les connexions entre les cellules nerveuses où les nerfs communiquent entre eux. Certaines variations génétiques dans : UNC13A : ont été associés à un risque accru de SLA et de DFT. Cependant, le mécanisme biologique sous-jacent à ces associations n’est pas clair.

Maintenant, deux groupes de chercheurs distincts ont montré que la raison était liée à la façon dont TDP-43 régule l’expression de l’UNC13A.

Dans l’ADN d’une cellule, des gènes codant pour des protéines tels que : UNC13A : sont constitués d’exons – les parties du code génétique qui fournissent des instructions pour la fabrication de la protéine – qui sont entrecoupées de segments non codants appelés introns. Lorsqu’un gène est “lu”, la séquence entière est copiée dans une molécule temporaire appelée ARN messager (ARNm).

Avant que l’ARNm ne soit envoyé à la machinerie de fabrication de protéines de la cellule, il subit un processus appelé épissage, où tous les introns sont éliminés et les exons sont enchaînés pour produire la séquence codant pour la protéine mature. Normalement, le TDP-43 dans le noyau d’une cellule aide au processus d’épissage de l’ARNm à partir de : UNC13A : gène.

Les deux équipes de recherche ont démontré que lorsque le TDP-43 fait défaut dans le noyau, une petite séquence supplémentaire appelée « exon cryptique » est incluse par erreur dans le noyau. UNC13A : ARNm. En conséquence, l’ARNm est instable et se dégrade rapidement, et finalement, les cellules produisent beaucoup moins de protéine UNC13A.

Les scientifiques ont également montré que certaines variations dans : UNC13A : Le gène qui a été lié à la SLA rend l’ARNm plus sensible à l’inclusion de l’exon cryptique lorsque TDP-43 est manquant.

“Ces résultats fournissent une preuve fonctionnelle directe que le TDP-43 régule l’épissage de : UNC13A : … Et que les variantes génétiques associées à la sensibilité à la SLA et à la FTD chez l’homme potentialisent l’inclusion d’exons cryptiques lorsque TDP-43 est dysfonctionnel », a conclu une équipe.

“La perte de protéine UNC13A qui s’ensuit – qui est essentielle à l’activité synaptique normale – à des stades précoces de la maladie peut expliquer l’effet de risque associé à ces [genetic variants]», a écrit l’autre groupe.

Selon cette équipe de chercheurs, cette découverte suggère que l’exon cryptique dans : UNC13A : est “une cible prometteuse pour les thérapies qui modulent l’épissage, potentiellement applicable à 97 % des cas de SLA et à environ la moitié des cas de DFT”.

“Ces résultats intéressent également d’autres maladies neurodégénératives – comme la maladie d’Alzheimer : [and] La maladie de Parkinson… – dans laquelle une déplétion en TDP-43 se produit dans une fraction substantielle des cas », ont-ils écrit.

Les chercheurs ont utilisé des outils génétiques pour créer l’un des modèles utilisés dans leur étude.

“Nous nous sommes appuyés sur des années de recherche génétique qui ont identifié que l’UNC13A était impliqué dans la maladie des motoneurones et la DFT et l’ont soutenu avec une nouvelle découverte de biologie moléculaire qui confirme que le gène est absolument fondamental dans le processus de la maladie”, a déclaré Michael Ward, MD, PhD, scientifique au NINDS et co-auteur d’une étude.

Les études suggèrent toutes deux que le développement de nouvelles façons d’augmenter les niveaux d’UNC13A pourrait potentiellement être efficace dans la SLA.

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