Comprendre le COVID-19 grâce à des études d’association à l’échelle du génome :

Définir les phénotypes les plus appropriés dans les études d’association à l’échelle du génome de COVID-19 est un défi, et deux nouvelles publications démontrent comment les définitions de cas-témoins déterminent de manière critique les résultats et l’utilité clinique en aval des résultats.

Dans ce numéro de Génétique naturelle :, Roberts et al. rapportent comment plusieurs définitions de phénotypes couramment utilisées dans les études génétiques sur la COVID-19 convergent pour représenter soit la sensibilité à l’infection par le virus SRAS-CoV-2, soit le risque de maladie grave à la COVID-191:. Pour des raisons pragmatiques, les premières études d’association à l’échelle du génome (GWAS) dans le COVID-19 se sont concentrées sur les cas hospitalisés par rapport aux témoins non dépistés et souvent génotypés auparavant2.3 :. Tout en permettant des évaluations rapides au cours de la première et très difficile vague de la pandémie, de telles conceptions d’études sont biaisées en faveur de la biologie des complications de la COVID-19. L’accent mis sur les patients présentant des symptômes légers ou inexistants, y compris l’identification de l’exposition domestique au COVID-19 comme mesure à haut risque, a permis aux auteurs de mener une enquête approfondie sur la sensibilité à l’infection par le SRAS-CoV-2 grâce à des comparaisons telles que les personnes exposées qui ont testé positifs pour COVID-19 par rapport aux personnes exposées qui ont été testées négatives. Non seulement ces évaluations ont corroboré la controverse : AB : locus en tant que gène de sensibilité authentique à l’infection par le SRAS-CoV-2 :2.4 :ils ont également suggéré la présence d’un pool de variantes protectrices jusqu’alors inexploré.

Dans une requête dédiée aux variants rares (fréquence des allèles mineurs (MAF) <0,005), également rapportée dans ce numéro de Génétique naturelle :, Horowitz et al. identifié un signal d’association entre un variant non codant du chromosome X (rs190509934) en amont de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (AC2 :) et protection contre l’infection par le SRAS-CoV-2 :5 :. Les auteurs poursuivent pour étayer leur découverte en utilisant le séquençage de l’ARN – des données provenant de tissus hépatiques, montrant que l’allèle protecteur entraîne une réduction de près de 40 % des niveaux d’expression de l’ACE2 chez les porteurs. L’association est intrinsèquement plausible, l’ACE2 lié à la membrane servant de site de liaison pour la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2, initiant l’entrée des cellules virales6 :. De plus, Horowitz et al.5 : et Roberts et al.1: utiliser des données phénotypiques riches pour disséquer l’association du chromosome 3p21.31 en un signal de susceptibilité et un signal de gravité, qui se localisent à SLC6A20 : et: LZTFL1 :respectivement, comme l’ont également observé d’autres :7:. SLC6A20 : code pour le transporteur sodium-imino-acide (proline) 1 (SIT1), qui interagit fonctionnellement avec ACE2 (réf. 8 :), et il a été démontré que l’allèle à risque s’associe à une expression accrue de : SLC6A20 : (réf. 2 :). Parallèlement aux données suggérant que le domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 interagit préférentiellement avec le groupe sanguin A9 :qui est encodé par la variante de risque à la : AB : locus, la génétique de la susceptibilité à l’infection par le SRAS-CoV-2 semble converger vers l’appareil d’entrée cellulaire du virus.

La maladie grave dans COVID-19 se développe chez moins de 10 % des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 (réf. dix:). Compte tenu de la fenêtre entre les premiers symptômes de la COVID-19 et l’apparition d’une maladie grave avec insuffisance respiratoire (généralement environ une semaine)dix:, la prédiction d’une évolution sévère de la maladie suite à une infection par le SRAS-CoV-2 présente un intérêt clinique considérable ainsi que d’un point de vue thérapeutique. Une stratification fiable des risques peut guider les interventions thérapeutiques au cours de cette période d’introduction, caractérisée par une réplication virale accrue. Ces interventions comprennent potentiellement des thérapies antivirales, du plasma convalescent, des anticorps monoclonaux neutralisants ou – peut-être plus important pour les patients hospitalisés – des médicaments immunomodulateurs.

Horowitz et al. ont constaté qu’un score de risque génétique élevé (top 10 %) basé sur six variantes de gravité établies était associé à un risque 1,65 fois et 1,75 fois plus élevé de maladie grave, chez les individus avec ou sans la présence de facteurs de risque cliniques tels que l’âge et diabète, respectivement :5 :. D’autres ont trouvé un rapport de cotes de 2,0 pour l’impact de l’allèle de risque rs10490770 au locus 3p21.31 sur le point final combiné de décès ou d’insuffisance respiratoire sévère dans une population globale de patients atteints de COVID-1911 :, avec presque le double de la taille de l’effet chez les personnes de 60 ans ou moins (rapport de cotes de 3,5). Ces grandeurs sont comparables à celles associées aux facteurs de risque cliniques. Les résultats d’un âge inférieur chez les personnes homozygotes pour le variant de risque du chromosome 3p21.31 soutiennent une utilité accrue de la stratification du risque génétique dans la population de patients jeunes2 :.

L’exécution de GWAS dans COVID-19 a été remarquablement agile, en partie grâce aux solides réseaux de collaboration mis en place au cours des dernières GWAS12 :ainsi que l’utilisation de populations d’études précédemment génotypées telles que la UK Biobank, AncestryDNA et 23andme1,3,4,5 :. Le phénotypage rapide entrepris par plusieurs biobanques et sociétés de génétique directe aux consommateurs pendant la pandémie de COVID-19 est sans précédent, et les publications qui en résultent méritent d’être reconnues comme une forme de « test au niveau de la population » pour les indices génétiques dans les maladies émergentes. L’orchestration de projets par la COVID-19 Host Genetics Initiative a également été un important catalyseur d’activités13:. La figure 1 résume les articles GWAS publiés et évalués par des pairs sur le COVID-19. Cependant, même au moment de la rédaction de cet article, la méta-analyse du sixième gel des données de la COVID-19 Host Genetics Initiative a été publiée en ligne, faisant état d’un total de 23 loci impliquant la sensibilité au COVID-19 (7 loci) et la gravité ( 15 lieux); ajoutant 10 nouveaux loci à la propre publication du consortium il y a seulement 3 mois :7:. La période de 22 mois qui s’est écoulée depuis la publication du premier GWAS COVID-19 :2 : apparaît encore plus impressionnant en comparaison avec les 7 années de génétique de la maladie de Crohn – s’étendant du domaine 2 d’oligomérisation de liaison aux nucléotides de 2001 (NOD2 :) découverte d’un gène de susceptibilité à une méta-analyse de 2008 :14h15 : – qu’il a fallu pour atteindre la même quantité de perspicacité. Illustrées par les 20 ans d’histoire de la génétique de la maladie de Crohn, les études translationnelles des découvertes du GWAS prennent du temps, mais peuvent révéler des aspects nouveaux et inattendus de la physiopathologie. C’est dans ce contexte que le décryptage rapide de la génétique du COVID-19 devient important. Certains des loci ont une plausibilité biologique immédiate (par exemple, AC2 : et certaines des chimiokines), tandis que les mécanismes sous-jacents des autres restent obscurs. Suite à ce récent sprint de COVID-19 GWAS auquel Horowitz et al.5 : et Roberts et al.1: contribuer de manière significative, l’ultramarathon translationnel ultérieur des études biologiques peut commencer – et avec cela une compréhension plus profonde de la physiopathologie de l’infection par le SRAS-CoV-2 et de ses complications émergera. La vaccination s’est avérée la protection ultime contre l’infection par le SRAS-CoV-2. L’espoir est que les connaissances biologiques fournies par COVID-19 GWAS faciliteront l’identification et le développement de nouvelles options de traitement non seulement pour les patients COVID-19 hospitalisés et gravement malades, mais également pour les modalités de traitement qui peuvent empêcher l’hospitalisation.

Figure. 1: Locus génétiques de COVID-19 GWAS dans des publications évaluées par des pairs à ce jour.

Les locus représentent un mélange de variantes de risque d’infection par le SRAS-CoV-2 (flèches bleues vers le haut) et de COVID-19 sévère avec complications (flèches rouges vers le bas). Avec l’augmentation de la taille des échantillons, d’autres locus sont susceptibles d’émerger. Associations nominalement significatives en 3q12 et 6p21.1 dans Horowitz et al.5 : l’analyse ne sont pas indiquées en raison d’un chevauchement substantiel des échantillons avec le rapport COVID-19 HGI. N / A indique que le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) sur le chromosome 6 a été omis du rapport dans cet article en raison de la grande hétérogénéité des associations putatives des études individuelles dans la méta-analyse. COVID-19 HGI, COVID-19 Host Genetics Initiative (https://www.covid19hg.org/).

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Auteur correspondant:

Correspondance à Tom H. Karlsen.

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Intérêts concurrents :

L’auteur déclare des honoraires de conférencier d’AlfaSigma et de Gilead et des honoraires de conseil de Novartis et d’Intercept. L’auteur a reçu des subventions de recherche de Canica A / S.

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Karlsen, TH Comprendre le COVID-19 grâce à des études d’association à l’échelle du génome.
Nat Genet : (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00985-x :

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