Comment l’organisation du génome influence le destin cellulaire :

RIVERSIDE, Californie. Comprendre les mécanismes moléculaires qui spécifient et maintiennent l’identité de plus de 200 types de cellules du corps humain est sans doute l’un des problèmes les plus fondamentaux de la biologie moléculaire et cellulaire, avec des implications critiques pour le traitement des maladies humaines. Au cœur du processus de décision du destin cellulaire se trouvent les cellules souches résidant dans chaque tissu du corps.

Lorsque les cellules souches se divisent, elles ont la capacité remarquable de choisir de s’auto-renouveler – c’est-à-dire de faire une copie d’elles-mêmes – ou de mûrir en lignées définies. La façon dont une identité de lignée spécifique est maintenue chaque fois qu’une cellule souche se divise peut désormais être mieux comprise grâce au travail d’une équipe dirigée par des biochimistes de l’Université de Californie à Riverside.

L’étude dirigée par Sihem Cheloufi et Jernej Murn, tous deux professeurs adjoints au Département de biochimie, montre comment un complexe protéique, appelé facteur d’assemblage de la chromatine-1, ou CAF-1, contrôle l’organisation du génome pour maintenir la fidélité de la lignée. Le rapport paraît aujourd’hui dans : Communication Nature.

Chaque fois qu’une cellule se divise, elle doit créer une réplique de son génome – non seulement sa séquence d’ADN, mais aussi la façon dont l’ADN est empaqueté avec des protéines dans la chromatine. La chromatine est organisée en sites génomiques qui sont soit ouverts et facilement accessibles, soit plus denses et moins accessibles (ou fermés).

“Les identités de différentes cellules dépendent fortement des sites du génome qui sont plus ouverts car seuls les gènes situés dans ces régions peuvent potentiellement s’exprimer et se transformer en protéines”, a expliqué Cheloufi.

Elle a ajouté que pour maintenir l’identité cellulaire pendant la division cellulaire, les emplacements de la chromatine ouverte et fermée, ou “organisation de la chromatine”, doivent être fidèlement transmis à la nouvelle réplique du génome, une tâche largement confiée au CAF-1.

Pour aider CAF-1 à sécuriser l’organisation correcte de la chromatine pendant la division cellulaire, une foule de facteurs de transcription sont attirés vers les régions ouvertes d’une manière spécifique à la séquence d’ADN pour servir de signets et recruter des machines de transcription pour corriger les gènes spécifiques à la lignée, assurant leur expression. mentionné. “Nous nous sommes demandé dans quelle mesure le CAF-1 est nécessaire pour maintenir l’organisation de la chromatine spécifique aux cellules pendant la division cellulaire.”

Les auteurs ont pris comme paradigme d’étude des cellules sanguines immatures qui peuvent s’auto-renouveler ou se transformer en neutrophiles, qui sont des cellules qui ne se divisent pas et qui constituent la première ligne de défense de notre corps contre les agents pathogènes. Curieusement, ils ont découvert que CAF-1 était essentiel non seulement pour maintenir l’auto-renouvellement de ces cellules sanguines immatures, mais aussi pour préserver leur identité de lignée. Même une réduction modérée des niveaux de CAF-1 a amené les cellules à oublier leur identité et à adopter un stade de lignée mixte.

“Les cellules souches neutrophiles manquant de CAF-1 deviennent plus plastiques, co-exprimant des gènes de différentes lignées, y compris celles des globules rouges et des plaquettes”, a déclaré Cheloufi. “C’est très intrigant du point de vue de la biologie du développement.”

Au niveau moléculaire, l’équipe a découvert que CAF-1 maintient normalement des sites génomiques spécifiques compactés et inaccessibles à des facteurs de transcription spécifiques, en particulier un appelé ELF1.

“En examinant l’organisation de la chromatine, nous avons trouvé toute une série de sites génomiques qui sont ouverts de manière aberrante et attirent ELF1 à la suite de la perte de CAF-1”, a déclaré Murn. “Notre étude souligne en outre un rôle clé d’ELF1 dans la définition du sort de plusieurs lignées de cellules sanguines.”

Les chercheurs de l’UCR ont utilisé des cellules sanguines immatures dérivées de la moelle osseuse de souris et conçues pour la croissance en culture tissulaire. Ils ont validé leurs résultats in vivo à l’aide d’un modèle de souris en collaboration avec Andrew Volk, expert en hématologie au centre médical de l’hôpital pour enfants de Cincinnati et auteur co-correspondant de l’étude.

Ensuite, Cheloufi et ses collègues aimeraient comprendre le mécanisme par lequel CAF-1 préserve l’état de la chromatine sur des sites spécifiques et si ce processus fonctionne différemment selon les différents types de cellules.

“Comme une ville, le génome a son paysage avec des repères spécifiques”, a déclaré Cheloufi. “Il serait intéressant de savoir exactement comment CAF-1 et d’autres molécules soutiennent le génome ” skyline. ” Résoudre ce problème pourrait également nous aider à comprendre comment le sort des cellules pourrait être manipulé de manière prédictive. Compte tenu du rôle fondamental de CAF-1 dans l’empaquetage du génome lors de la réplication de l’ADN, nous nous attendons à ce qu’il agisse comme un gardien général de l’identité cellulaire. Cela s’appliquerait en principe à toutes les cellules en division dans de nombreux tissus, tels que les cellules de l’intestin, de la peau, de la moelle osseuse et même du cerveau. »

Cheloufi, Murn et Volk ont ​​été rejoints dans l’étude par plusieurs étudiants de l’UCR, dont le premier auteur Reuben Franklin, Yiming Guo, Shiyang He, Meijuan Chen, Carmen Chiem; ainsi que de nombreux collaborateurs parmi lesquels Russell Rockne à la City of Hope, Maria Ninova à l’UCR et le Dr. David Sykes et Ruslan Sadreyev au Massachusetts General Hospital.

L’étude a été soutenue par le ministère de la Défense, les National Institutes of Health, l’initiative de recherche biomédicale City of Hope / UCR et le comité de coordination de la recherche sur le cancer de l’UC.

Le titre du document de recherche est “Régulation de l’accessibilité de la chromatine par l’Histone Chaperone CAF-1 Sustains Lineage Fidelity”.

L’Université de Californie, Riverside est une université de recherche doctorale, un laboratoire vivant pour l’exploration révolutionnaire des problèmes critiques pour l’intérieur de la Californie du Sud, l’État et les communautés du monde entier. Reflétant la culture diversifiée de la Californie, l’inscription à l’UCR compte plus de 26 000 étudiants. Le campus a ouvert une école de médecine en 2013 et a atteint le cœur de la vallée de Coachella via le UCR Palm Desert Center. Le campus a un impact annuel de plus de 2,7 milliards de dollars sur l’économie américaine. Pour en savoir plus, visitez www.ucr.edu.