Résumé: Une étude révèle une relation directe entre les modifications des fragments bêta-amyloïdes qui s’accumulent dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et l’âge auquel les premiers symptômes de la démence apparaissent.
La source:: VIB-KU Louvain :
Dans de rares cas, la maladie d’Alzheimer résulte d’une mutation génétique et se transmet d’une génération à l’autre. Dans de tels cas, la maladie frappe généralement beaucoup plus tôt dans la vie, affectant les personnes dans la quarantaine ou la cinquantaine, voire parfois même plus tôt.
Une équipe de recherche dirigée par le prof. Lucía Chávez-Gutiérrez (VIB-KU Leuven) a maintenant découvert une relation directe entre les modifications des fragments bêta-amyloïdes qui s’accumulent dans le tissu cérébral des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et l’âge auquel les premiers symptômes apparaissent.
Les chercheurs espèrent que nous pourrons utiliser ces informations non seulement pour prédire, mais aussi pour retarder l’apparition de la maladie.
Quand les premiers symptômes d’Alzheimer apparaissent-ils ?
Dans la plupart des cas, la maladie d’Alzheimer n’est pas héréditaire et commence à se manifester après l’âge de 65 ans. Dans de rares cas, cependant, la maladie d’Alzheimer peut être transmise dans les familles et généralement cette forme dite familiale se manifeste également beaucoup plus tôt dans la vie, affectant les personnes en la quarantaine ou la cinquantaine, ou parfois même déjà la vingtaine ou la trentaine.
Le drame primé en 2014 : Toujours Alice : raconte l’histoire d’une de ces familles touchées par l’apparition précoce de la maladie d’Alzheimer.
Bien que cette forme dite familiale de la maladie soit rare du point de vue de l’ensemble du groupe de patients, les chercheurs ont déjà identifié près de 400 mutations différentes dans les familles touchées par la maladie d’Alzheimer précoce dans le monde.
Les mutations responsables de la maladie d’Alzheimer peuvent toutes être attribuées au même petit ensemble de gènes codant pour la machinerie moléculaire qui génère des fragments bêta-amyloïdes dans le cerveau. L’accumulation de fragments bêta-amyloïdes plus longs commence des années avant l’apparition des symptômes.
“Il est intéressant de noter que l’âge auquel les premiers symptômes cliniques se manifestent est relativement constant au sein des familles et entre les porteurs des mêmes mutations, mais diffère considérablement d’une mutation à l’autre”, explique le prof. Lucía Chávez-Gutiérrez du VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research. Son laboratoire étudie les bases moléculaires de la maladie d’Alzheimer.
“Il est important de comprendre les mécanismes par lesquels certaines mutations provoquent la manifestation des symptômes des décennies plus tôt que d’autres”, dit-elle. “Non seulement en raison de l’importance pratique pour les familles touchées par la maladie d’Alzheimer familiale, mais aussi pour comprendre comment nous pourrions concevoir d’arrêter ou au moins de retarder la maladie.”
Une corrélation linéaire :
L’équipe de Chávez-Gutiérrez a analysé les fragments bêta-amyloïdes générés par 25 mutations différentes découvertes dans des familles présentant des symptômes d’Alzheimer à des âges variant de 25 à 60 ans.
“Nous avons constaté que les changements dans la composition moléculaire de l’amyloïde bêta étaient corrélés linéairement avec l’âge au début de la maladie”, explique le dr. Dieter Petit, doctorant récemment diplômé du laboratoire. “De toute évidence, des fragments bêta-amyloïde plus longs sont plus abondamment présents dans les profils bêta-amyloïde mutants liés à l’apparition précoce de symptômes.”
“En collaboration avec nos partenaires cliniques, nous avons également pu utiliser cette corrélation linéaire pour l’évaluation expérimentale de l’âge au début de la maladie des mutations pour lesquelles il y avait des antécédents familiaux limités ou un tableau clinique complexe”, ajoute Sara Gutiérrez Fernández, une autre doctorante. étudiant étroitement impliqué dans l’étude.
De la biochimie à la thérapie ?
Alors que l’étude porte sur des mutations liées à des formes familiales rares d’Alzheimer ; tout: Les cas d’Alzheimer sont caractérisés par un dépôt de bêta-amyloïde dans le cerveau, et des voies clairement communes aboutissent finalement au développement du même ensemble de symptômes.
Chávez-Gutiérrez : « Notre question ultime est : pouvons-nous modifier la composition moléculaire des profils amyloïdes cérébraux de manière à retarder l’apparition des symptômes ? C’est une question fondamentale, à laquelle nous ne pouvons pas répondre de manière définitive aujourd’hui, mais nos résultats soutiennent l’exploration du potentiel thérapeutique de composés qui pourraient modifier la production d’amyloïde bêta dans le but de générer des fragments plus courts. »
Elle souligne que même aujourd’hui, être capable de prédire l’âge d’apparition de la maladie sur la base des profils de bêta-amyloïde pourrait être très utile en milieu clinique :
“Les informations sur la façon dont une certaine mutation affecte le traitement de l’amyloïde, ainsi que le tableau clinique d’un patient, peuvent nous aider à déterminer si la mutation est effectivement causale. Nous avons déjà pu clarifier cela pour les mutations multiples, ce qui signifie que les familles peuvent recevoir un conseil génétique adéquat et avoir accès à des essais cliniques. »
Le financement: Ce travail a été soutenu par la Fondation belge pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer (Stichting Alzheimer Onderzoek). Dieter Petit et Sara Gutiérrez Fernández sont boursiers doctoraux FWO.
À propos de cette actualité sur la recherche sur la maladie d’Alzheimer :
Auteur: Liesbeth Aerts :
La source: VIB-KU Louvain :
Contacter: Liesbeth Aerts – VIB-KU Leuven :
Image: L’image est dans le domaine public :
Recherche originale : Libre accès.
« Les profils Aβ générés par la maladie d’Alzheimer provoquant : PSEN1 : les variants déterminent la pathogénicité de la mutation et prédisent l’âge au début de la maladie » par Petit, Gutiérrez Fernández et al. Psychiatrie moléculaire :
Abstrait:
Voir également:
Profils Aβ générés par la maladie d’Alzheimer provoquant : PSEN1 : les variants déterminent la pathogénicité de la mutation et prédisent l’âge au début de la maladie :
Maladie d’Alzheimer familiale (FAD), causée par des mutations de la préséniline : (PSEN1 / 2) et Protéine Précurseur Amyloïde : (APP :), est associée à un âge d’apparition précoce (AAO) des symptômes.
L’AAO est relativement cohérente au sein des familles et entre les porteurs des mêmes mutations, mais diffère nettement entre les individus porteurs de mutations différentes.
Acquérir une compréhension mécaniste de la raison pour laquelle certaines mutations se manifestent plusieurs décennies plus tôt que d’autres est extrêmement important pour élucider les fondements de la pathogenèse et de l’AAO.
Les mutations pathogènes affectent la protéase (PSEN/γ-sécrétase) et le substrat (APP) qui génèrent les peptides amyloïdes β (Aβ). Le métabolisme altéré de l’Aβ a longtemps été associé à la pathogenèse de la MA, avec des augmentations absolues ou relatives des niveaux d’Aβ42 les plus souvent impliquées dans le développement de la maladie.
Cependant, les analyses portant sur les relations entre ces augmentations d’Aβ42 et l’AAO sont incohérentes.
Ici, nous avons étudié cet aspect central de la physiopathologie de la MA grâce à une analyse complète de 25 profils Aβ liés à la FAD. Les approches basées sur des hypothèses et des données démontrent des corrélations linéaires entre les altérations induites par les mutations dans les profils Aβ et l’AAO.
De plus, nos études montrent que le rapport Aβ (37 + 38 + 40) / (42 + 43) offre une valeur prédictive dans l’évaluation des PSEN1 : variantes. Il convient de noter que l’analyse des variantes de PSEN1 présentant en outre une paraparésie spastique, indique qu’un mécanisme différent sous-tend l’étiologie de ce phénotype clinique distinct.
Cette étude fournit ainsi des tests précieux pour la recherche fondamentale, clinique et génétique, ainsi que des interventions thérapeutiques visant à déplacer les profils Aβ vers des peptides Aβ plus courts.