Des niveaux élevés de la protéine de signalisation immunitaire BAFF ont été trouvés dans la circulation sanguine des garçons qui ont développé des anticorps neutralisants contre la thérapie de remplacement du FVIII, un traitement standard de l’hémophilie A, une étude rapportée pour la première fois.
Des modifications du gène qui code pour la protéine BAFF, impliquée dans la croissance des lymphocytes B producteurs d’anticorps, ont également été associées au développement d’inhibiteurs.
Selon les chercheurs, les résultats suggèrent que ces changements génétiques peuvent être un facteur de risque indépendant de génération d’inhibiteurs et que les niveaux de BAFF peuvent être un biomarqueur utile pour prédire le développement d’inhibiteurs chez les enfants atteints d’hémophilie A nouvellement diagnostiquée.
L’étude, “Le polymorphisme du gène BAFF rs9514828 et le risque de développer des inhibiteurs chez les enfants atteints d’hémophilie A sévère”, a été publiée dans Hémophilie:.
L’hémophilie A est une maladie causée par une déficience d’une protéine de coagulation du sang appelée facteur VIII (FVIII). La thérapie de remplacement par le FVIII – un type de traitement qui consiste à administrer une version du FVIII manquant – est l’une des thérapies standard utilisées pour traiter l’hémophilie A.
La principale complication du traitement est le développement d’anticorps neutralisants, appelés inhibiteurs, contre le FVIII perfusé, qui peut survenir chez jusqu’à 30 % des patients. Ces inhibiteurs rendent la thérapie de remplacement inefficace et sont la principale cause de morbidité et de mortalité liées à l’hémophilie.
La cause sous-jacente du développement d’inhibiteurs semble impliquer à la fois des facteurs de risque environnementaux et génétiques.
Les facteurs environnementaux comprennent le type de FVIII administré, l’âge à la première exposition au remplacement du FVIII et l’intensité du traitement. Les facteurs de risque génétiques comprennent le type et la gravité de l’hémophilie, le type de mutation dans : F8 : gène qui code pour le FVIII, les antécédents familiaux, l’origine ethnique et la variation génétique des gènes des protéines liées au système immunitaire.
Une protéine de signalisation immunitaire, ou cytokine, appelée facteur d’activation des cellules B (BAFF), a été impliquée dans la survie et la maturation d’un sous-ensemble de cellules B productrices d’anticorps. Une étude récente a révélé que les niveaux de BAFF étaient significativement plus élevés dans la circulation sanguine des patients hémophiles avec inhibiteurs que chez ceux sans inhibiteurs, ce qui suggère que le BAFF pourrait être associé au développement d’inhibiteurs.
Cependant, il n’y a pas de données disponibles sur une relation possible entre les variations du gène qui code pour BAFF – appelées polymorphismes géniques – et le risque de développement d’inhibiteurs.
Des chercheurs de l’Université de Tanta en Égypte ont recruté 100 garçons nouvellement diagnostiqués avec une hémophilie A sévère qui n’avaient pas reçu auparavant de thérapie de remplacement du FVIII.
L’équipe a mesuré les taux sanguins de BAFF et effectué des tests génétiques au premier diagnostic, et les patients ont été suivis jusqu’à ce qu’ils aient terminé 50 jours d’exposition au FVIII, ou jusqu’à ce qu’ils développent des inhibiteurs, selon la première éventualité.
Parmi les participants, 29 (29 %) ont été testés positifs aux inhibiteurs après une moyenne de 26,2 jours d’exposition au FVIII. Parmi ceux-ci, 24 avaient des niveaux élevés (titres) d’anticorps inhibiteurs.
Des antécédents familiaux d’inhibiteurs ont été observés chez 44,8 % des patients positifs aux inhibiteurs, contre 22,5 % des patients négatifs aux inhibiteurs. Il n’y avait aucune différence d’origine ethnique, d’âge à la première perfusion de FVIII ou de schéma thérapeutique entre les personnes avec et sans inhibiteurs.
L’analyse génétique a révélé des différences statistiquement significatives entre les patients inhibiteurs positifs et négatifs. Ceux qui avaient des inhibiteurs portaient plus fréquemment la variante de risque BAFF rs9514828 (T) – associée à une activité génique accrue, à des niveaux de BAFF plus élevés et à des anticorps anormaux trouvés dans les conditions auto-immunes du lupus et du syndrome de Sjogren.
Le variant de risque BAFF rs9514828 (CT) était associé à un risque 3,6 fois plus élevé de développement d’inhibiteurs, le variant rs9514828 (TT) à un risque 2,4 fois plus élevé et le variant rs9514828 (CT + TT) à un risque 3,4 fois plus élevé. risque. Il convient de noter que C fait référence à la cytosine et T à la thymine, deux éléments constitutifs de l’ADN qui sont modifiés dans ces variantes BAFF particulières.
Ces résultats suggèrent que “le polymorphisme BAFF rs9514828 pourrait être un facteur de risque indépendant pour le développement d’inhibiteurs du FVIII”, a écrit l’équipe.
Dans le même temps, il a été confirmé que les niveaux de BAFF étaient significativement plus élevés dans la circulation sanguine des patients positifs aux inhibiteurs par rapport aux patients négatifs aux inhibiteurs, “suggérant le pathogène [disease-causing] rôle du BAFF dans le développement des inhibiteurs du FVIII », ont-ils écrit.
Ces modifications de BAFF rs9514828 étaient significativement associées aux niveaux d’inhibiteur de FVIII et de BAFF. De plus, des niveaux élevés de BAFF étaient associés à des niveaux élevés d’anticorps FVIII.
Les niveaux de BAFF se sont avérés capables de prédire le développement d’inhibiteurs avec une précision de 84,4 %, une sensibilité (capacité à identifier correctement ceux qui ont des inhibiteurs) de 85,9 % et une spécificité (capacité à identifier correctement ceux sans inhibiteurs) de 80,2 %.
Le polymorphisme du gène BAFF rs9514828 pourrait être : [an] un facteur de risque indépendant et des niveaux élevés de BAFF pourraient être : [a] pronostic indépendant utile : [predictive] marqueur du développement des inhibiteurs du FVIII chez les enfants nouvellement diagnostiqués avec : [hemophilia A]», ont écrit les chercheurs.